[发明专利]可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶及其制备方法和应用，该凝胶的特征在于利用温敏性甲壳素衍生物在低温下溶于水体系并引入交联剂或者光引发剂，形成具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液，将其注射入体内后即在生理条件下通过自发的化学交联或者光照射交联形成的可注射高强度水凝胶。该水凝胶的前体材料来源丰富，易制备，所使用的是在水中具有较好溶解性的毒性很低的光引发剂或者交联剂。使用的是温敏性甲壳素衍生物，可在生理条件下原位物理交联成型再在原位进一步化学交联或者光交联制备可注射高强度水凝胶，不需要任何的后处理。此外，该类水凝胶具有可生物降解性，可广泛用于生物医用材料及组织工程技术等领域。

技术领域

本发明属于生物医用材料及组织工程领域，具体涉及一种可注射智能高强度甲壳素基水凝胶产品及其制备方法和应用。

背景技术

高分子水凝胶是一种具有三维网络结构并吸附大量水分而不溶于水的交联聚合物，由于其接近于细胞外基质，具有良好的亲水性、优良的溶胀性能和生物相容性等，在生物医药及组织工程材料领域具有广泛的应用前景。例如，水凝胶作为医疗器械可用于创面敷料，手术中的粘合、封堵和防渗漏，手术中止血，组织填充，手术后防粘连，或者可均匀包裹细胞、蛋白质、多肽、激素等各种生物活性物质和药物的载体及组织工程材料等生物医用领域。

根据水凝胶的凝胶方式，可分为体外凝胶和体内原位凝胶。体内原位凝胶具有可注射性的优点，利用具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液，在生理条件下原位交联形成水凝胶，不仅可用于开放性手术也可用于微创手术甚至避免外科手术只用很细小的针头原位注射，减少对病人的损伤。根据水凝胶的形成原理，可分为化学交联水凝胶和物理交联水凝胶两大类。物理交联主要通过分子间相互作用力(范德华力、疏水相互作用、电荷作用、氢键等)形成，这类凝胶由于形成过程中不涉及化学反应，因而成胶快，应用更简单、更安全。特别是温敏性可注射聚合物水凝胶被广泛研究用于医用目的。这类温敏性凝胶在低温时保持液体，可均匀地包载细胞/药物及无需外科手术植入从而提高患者顺应性，一旦进入体内37℃时，迅速形成凝胶避免细胞和生物活性分子等流失促使损伤部位修复再生，因为温度响应是相对最容易实现和最有效的响应，这类智能水凝胶在生物医药和组织工程材料领域具有诱人的发展前景。但只有物理交联其力学性能较弱，稳定性较差。化学交联或者光交联，可大大提高水凝胶的力学强度和稳定性，并且可以通过控制组分之间的不同比例来调节其强度以满足其不同的使用场景和目的。但化学交联需要时间，并且化学反应活性物质的潜在毒性也限制了化学交联水凝胶在体内的应用。例如Bioglue是一种基于牛白蛋白溶液与戊二醛溶液的体内原位凝胶封合剂，利用牛血清白蛋白的氨基和戊二醛的醛基反应交联，在国外已经获得美国、欧盟、加拿大和澳大利亚等国食品药品管理部门批准，广泛用于心血管和大血管外科渗漏部位机械性地封合；但是，Bioglue残留戊二醛会引起细胞毒性，甚至会引发神经组织变性[中国专利申请公开说明书CN201510960917.0]。如何结合化学交联和物理交联的优点，使用低毒性的交联剂或者光引发剂，对于实际应用非常重要和必要。

因为甲壳素及其衍生物具有非常好的生物相容性、生物可降解性和多种生物活性，适合于生物医用材料及组织工程领域的应用。甲壳素与羧基化试剂在氢氧化钠-尿素体系中反应，可制得具有pH敏感性和温敏性的羧基甲壳素[中国发明专利申请公开说明书CN201310641249.6],甲壳素与羟丙基化试剂在氢氧化钠-尿素体系中反应，可制得具有温敏性的羟丙基甲壳素[中国发明专利申请公开说明书CN201410170871.8],侯春林等报道了温敏性羟丁基壳聚糖[中国专利申请公开说明书CN200810033699.6]和温敏性羟戊基壳聚糖[中国专利申请公开说明书CN201210220246.0]的制备。但是温敏性甲壳素衍生物通过升温物理凝胶制得的材料强度较弱。因此，开发一种安全且具有在生理条件体温下可以先原位物理交联成型，再在原位进一步自发化学交联或者光交联直接原位使用的高强度的新型智能可注射水凝胶在临床治疗上显得尤为迫切。

发明内容