[发明专利]一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法。该制备方法以双羰基化合物为原料，经构建环戊烷结构后，进一步的Curtius反应，水解反应即能制备得到氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物。这条路线无需使用剧毒的氰化钠，是一条安全环保适合于产业化的工艺路线。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法。

背景技术

甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯在美国专利申请中，公开号为US20160002251(申请日：2015-9-14，申请人：Chugai Seiyaku Kabushik)，作为一种药物中间体，最终合成二羟基邻二氮杂苯-3,5-二酮衍生物。该衍生物是钠依赖型的磷转移抑制剂。

并且，该美国申请进一步公开了甲氨基取代的环戊烷甲酸甲酯盐酸盐的制备方法，反应路线如下：

考虑到该中间体在制备钠依赖型的磷转移抑制剂中的作用，有必要开发更多的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法，该方法起始原料价廉易得，反应路线经济，节约成本，适于产业化。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

本发明一方面提供的氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物结构式如下：

其中，L为空或羰基，R或R₁相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。

当L为羰基时，氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物结构式如下：

其中，R或R₁相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。

本发明另一方面提供了氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物式I化合物的制备方法，由二羰基化合物与式a化合物反应制备，反应式如下：

其中，R或R₁相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。

所述反应在碱的作用下进行，所述碱可以为有机碱或无机碱；所述有机碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅胺烷基锂、正丁基锂、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU等；所述无机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。

所述反应在有机溶剂的作用下进行，所述有机溶剂为DMF、NMP、THF、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈，较优选地为NMP或DMF等。

本发明进一步提供了式I化合物的应用，经Curtius反应制备式II化合物，反应式如下：

其中，R或R₁相同或不同地为烷基或氢，n为0-3的整数，较优选地，n为1。

所述反应在碱的作用下进行，所述碱可以为有机碱或无机碱；所述有机碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅胺烷基锂、正丁基锂、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU等；所述无机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等。

所述Curtius反应在有机溶剂的作用下进行，所述有机溶剂为DMF、NMP、THF、乙腈、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈等。

所述Curtius反应的反应温度为0℃至回流温度，较优选地为50-110℃。