[发明专利]一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法有效
| 申请号： | 201810104587.9 | 申请日： | 2018-02-02 |
| 公开（公告）号： | CN110128288B | 公开（公告）日： | 2023-07-28 |
| 发明（设计）人： | 杨立军;朱国良;孙礼国;王斌斌;周荣伟;张径;李原强;郭振荣 | 申请（专利权）人： | 浙江九洲药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07C231/12 | 分类号： | C07C231/12;C07C233/58;C07D235/02;C07C227/24;C07C229/48 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 318000 浙*** | 国省代码： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 氨基 取代 戊烷 甲酸 烷基 衍生物 制备 方法 | ||
1.一种式I’-1化合物的制备方法，其特征在于，向250ml干燥洁净的四口瓶中投入NMP100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物20g，138mmol，冷却至0-10℃，投入叔丁醇钾34g，303mmol，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷32.8g，152mmol，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束，向反应液中滴加氢氧化钠溶液8.3g，207.5mmol，于40-50℃保温搅拌，中控反应结束，向反应液中滴加盐酸52g，512.9mmol，调pH，搅拌，分层，下层料层，水层用二氯甲烷30ml提取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物，20.1g，收率85％；
向500ml四口瓶中投入式I化合物6.83g，39.9mmol，甲苯30ml，三乙胺5.2g，51.5mmol，搅拌滴加DPPA 13.2g，48mmol与甲苯15ml的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温，中控反应结束，冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取，合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物；
将式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯55g，611mmol，碳酸钾0.55g，4mmol，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束，反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％；
将式II-2化合物10g,54.9mmol加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钾12.3g,219.6mmol，固体溶清后，拧紧高压釜，外温升至130-140℃，并保温反应，冷却，反应液用DCM20ml萃取，有机层三废处理，水层用盐酸调节pH，蒸馏除水，所得固体用异丙醇打浆提取产品，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤液旋干得目标产品式I’-1化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％；
2.一种式I’-1化合物的制备方法，其特征在于，向250ml干燥洁净的四口瓶中投入DMF100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物20g，138mmol，冷却至0-10℃，投入叔丁醇钠29.2g，303mmol，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷32.8g，152mmol，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束，向反应液中滴加氢氧化钠溶液8.3g，207.5mmol，于40-50℃保温搅拌，中控反应结束，向反应液中滴加盐酸52g,512.9mmol，调pH，搅拌，分层，下层料层，水层用二氯甲烷30ml提取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物19g，收率80.5％；
向500ml四口瓶中投入式I化合物，6.83g，39.9mmol，NMP 30ml，二异丙基乙胺6.6g，51.5mmol，搅拌滴加DPPA 13.2g，48mmol与甲苯15ml的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温，中控反应结束，冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取，合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物；
将式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯55g，611mmol，碳酸钾0.55g，4mmol，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束，反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％；
将式II-2化合物10g,54.9mmol加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钠8.8g，219.6mmol，固体溶清后，拧紧高压釜，外温升至130-140℃，并保温反应，冷却，反应液用DCM20ml萃取，有机层三废处理，水层用盐酸调节pH，蒸馏除水，所得固体用异丙醇打浆提取产品，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤液旋干得目标产品式I’-1化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％；
3.一种式I’-1化合物的制备方法，其特征在于，向250ml干燥洁净的四口瓶中投入DMF100ml，搅拌下投入原料二羰基化合物20g，138mmol，冷却至0-10℃，滴加HMSLi，搅拌，滴加1,4-二溴丁烷32.8g，152mmol，滴毕，升温至40-50℃保温，中控反应结束,向反应液中滴加氢氧化钠溶液8.3g，207.5mmol,于40-50℃保温搅拌，中控反应结束，向反应液中滴加盐酸52g,512.9mmol，调pH，搅拌，分层，下层料层，水层用二氯甲烷30ml提取一次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得式I化合物19.6g，收率83％；
向500ml四口瓶中投入式I化合物6.83g，39.9mmol，甲苯30ml，三乙胺5.2g，51.5mmol，搅拌滴加DPPA 13.2g，48mmol与甲苯15ml的混合溶液，滴毕，升温至90-110℃，保温，中控反应结束，冷却至30-40℃，向反应液中加乙酸，搅拌，向反应液中加水，加甲苯提取，合并有机层，浓缩至干制备得到式II-1化合物；
将式II-1化合物投入高压釜中，加入碳酸二甲酯55g，611mmol，碳酸钾0.55g，4mmol，封好高压釜，搅拌升温至160-180℃，搅拌反应，冷却，取样中控，反应结束，反应液加水搅拌溶解，分层，有机层浓缩，得油状物式II-2化合物6.2g，收率：85％；
将式II-2化合物10g,54.9mmol加入高压釜，再加入水50g，搅拌下加入氢氧化钾12.3g,219.6mmol，固体溶清后，拧紧高压釜，外温升至130-140℃，并保温反应，冷却，反应液用DCM20ml萃取，有机层三废处理，水层用盐酸调节pH，蒸馏除水，所得固体用异丙醇打浆提取产品，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，滤液旋干得目标产品式I’-1化合物，白色固体9.5g，收率:95.9％；
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