[发明专利]一种假脯氨酸二肽的合成方法

说明书

本发明涉及一种假脯氨酸二肽（Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH）的合成方法。主要解决现有合成方法存在中间体需要成二环己胺盐，得率偏低，以及后处理麻烦的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：1：Fmoc‑Asn(Trt)‑OH和H‑Thr‑OMe.HCl在THF的溶液中通过混合酸酐法或加入缩合剂制备得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr‑OMe；2：在Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr‑OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2‑二甲氧基丙烷，回流反应得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OMe；3：在Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OMe的THF水溶液中，加入碱性溶液，皂化同时脱去Fmoc保护基和甲酯保护基，从而得到游离的H‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH；4：上保护基得到Fmoc‑Asn(Trt)‑Thr[Psi(Me,Me)Pro]‑OH。

技术领域

本发明涉及脯氨酸肽的合成方法，特别涉及一种假脯氨酸二肽（Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH）的合成方法。

背景技术

Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH结构式为：

，假脯氨酸二肽可以用作Ser，Thr，和Cys的可逆保护基，并且因此在化学中是万能工具。本发明解决传统方法（参考专利公开号 101472939A）由二肽Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OH直接环化获得Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH，该文献方法在处理二肽Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OH中间体的时候，采用了二环己氨成盐再解盐的方法来提纯，成盐过程不仅容易脱落二肽中的Fmoc保护基，成盐解盐的繁琐步骤更是大大降低了中间体二肽的得率，从而降低最终产品的收率，提高了合成成本；其次第5步反应的后处理更是需要用叔丁基甲醚和异丙基反复洗涤，减压浓缩，降温结晶，相对繁琐。所以有必要开发一种新的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种假脯氨酸二肽的合成方法，主要解决现有合成方法存在中间体需要成二环己胺盐，得率偏低，以及后处理麻烦的技术问题。

本发明的技术方案为：一种假脯氨酸二肽的合成方法，包括以下步骤：第一步：Fmoc-Asn(Trt)-OH和H-Thr-OMe.HCl在THF的溶液中通过混合酸酐法或加入缩合剂制备得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr-OMe；第二步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr- OMe的THF溶液中，加入甲磺酸，2,2-二甲氧基丙烷，回流反应得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OMe；第三步：在Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]- OMe的THF水溶液中，加入碱性溶液，皂化同时脱去Fmoc保护基和甲酯保护基，从而得到游离的H-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH；第四步：上保护基得到Fmoc-Asn(Trt)-Thr[Psi(Me,Me)Pro]-OH。

所述第一步反应中，缩合剂为DCC或DIEA。所述的第三步反应中碱性溶液为氢氧化钠或六氢吡啶。所述第四步反应中上保护基所用的上保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、芴甲氧羧酰氯或芴甲氧羧酰琥珀酰亚胺中的一种。

本发明中一些常用的缩写具有以下含义：

Fmoc：芴甲氧羰基

Trt：三苯甲基

OMe：甲酯

Asn:天冬酰胺

THF：四氢呋喃

Fmoc-Asn(Trt)-OH ：N-芴甲氧羰基-N-三苯甲基-D-天冬酰胺

H-Thr-OMe.HCl：苏氨酸甲酯盐酸盐