[发明专利]一种瑞格列奈的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种瑞格列奈的制备方法。本发明提供了一种瑞格列奈的制备方法，包括：步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，‑5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，‑5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到缩合产物；步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。本发明制备方法在缩合反应中采用三甲基乙酰氯为催化剂并控制缩合反应的温度，实验结果表明制得的瑞格列奈收率及质量得到了明显的提高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种瑞格列奈的制备方法。

背景技术

瑞格列奈(repaglinide)是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，1998年首次在美国上市，为甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药物。临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病。本品可与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，本品与β-细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在Ⅱ型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，其主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会再组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。因此，在饮食治疗失效的Ⅱ型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，有可能为Ⅱ型糖尿病的治疗提供一种新的手段。

但是，现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产。

发明内容

本发明还提供了一种瑞格列奈的制备方法，用于解决现有瑞格列奈的制备方法反应条件苛刻、收率低，需要用到毒性溶剂，不适应工业化生产的问题。

本发明的具体技术方案如下：

一种瑞格列奈的制备方法，包括：

步骤a)将瑞格胺谷氨酸盐在氢氧化钠的作用下发生游离反应，得到瑞格胺；

步骤b)将瑞格酸和甲苯混合后加入三乙胺进行搅拌至反应液澄清，-5～5℃下加入溶有三甲基乙酰氯的甲苯溶液，维持温度搅拌后，-5～5℃下加入溶有所述瑞格胺的甲苯溶液，0～5℃下进行缩合反应后，洗涤，析晶，得到式(Ⅰ)所示的缩合产物；

步骤c)将所述缩合产物在氢氧化钠的作用发生水解反应，得到瑞格列奈。

步骤a)的反应式如下：

步骤b)的反应式如下：

步骤c)的反应式如下：