[发明专利]用于稳定的多糖制剂的组合物和方法

说明书

本发明提供了用于治疗关节病症诸如骨关节炎和/或与其相关的疼痛的组合物和方法。所述组合物和方法利用与至少一种稳定剂混合的第一组分，即透明质酸(“HA”)。所述组合物可包含增加所述HA的稳定性和保存期的稳定剂。在另一个实施例中，所述组合物和方法还可包含附加组分，诸如一种或多种糖胺聚糖(“GAG”)或GAG前体。GAG或GAG前体的例子可包括硫酸软骨素(“CS”)、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素和葡糖胺(“GlcN”)。

本申请是申请日为2012年6月28日，申请号为201210223133.6，发明名称为“用于稳定的多糖制剂的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明整体涉及用于治疗关节的组合物和方法。

背景技术

骨关节炎(“OA”)是关节炎的最常见形式，该类关节炎特征在于关节的骨骼、软骨和滑膜的退行性(关节逐渐衰坏)或异常变化。OA通常特征在于相对关节表面的逐渐磨损，有时伴随导致患者疼痛、肿胀和僵硬的炎症。OA可能在关节创伤之后、关节感染之后或仅仅由于衰老，在一个或多个关节中发生。此外，有新的证据表明异常解剖结构、遗传因素和肥胖症可导致OA的早期发展。

OA的治疗通常涉及运动、物理治疗、生活方式改变和止痛药的组合。对乙酰氨基酚通常为OA的一线治疗。对于轻度至中度症状而言，其效力类似于非甾族抗炎药物(“NSAID”)，如布洛芬。对于更严重的症状，NSAID可能更有效。然而，尽管NSAID更有效，但NSAID在重症病例中伴随有更大的副作用，如胃肠道出血和肾并发症。另一类NSAID，即COX-2选择性抑制剂(如Celecoxib)与NSAID效力相同，但在副作用方面并不更安全。有若干种可供局部使用的NSAID，包括双氯芬酸。通常，它们的全身副作用比口服小，且至少有一些疗效。尽管阿片类止痛药(如吗啡和芬太尼)可以改善疼痛，但频繁的不良事件之弊超过了这种有益效果，因此它们没有被常规使用。关节内类固醇注射也用于治疗OA，它们在减轻疼痛方面非常有效，尤其在表现出OA炎性特点的患者中。然而，镇痛的持续时间只限于4至6周，并存在可能包括旁侧软骨损伤的不良影响。如果疼痛减弱，可以用关节置换手术改善行动和生活质量。尚无经确证的治疗方法可减缓或治愈该病症。

对于通过单纯的止痛药(如对乙酰氨基酚)或运动和物理治疗无法充分减轻疼痛的患者而言，关节内注射透明质酸(HA)提供了另一种解决症状性疼痛的治疗选择，并可以推迟进行全关节置换手术的需要。据知，OA患者体内的天然HA的浓度和分子量不足，因此认为关节注射外源HA可以补充这些分子并恢复滑液的粘弹性性质。正是这种性质起到润滑和缓冲关节的作用。还有证据表明，HA通过结合到细胞表面受体上而具有生物活性，并可以具有减轻炎症和软骨退变的作用。不管作用机理是什么，观察到在一个疗程后，镇痛持续约6个月。美国市场上的HA产品要获得这种镇痛的耐久性，其疗程可以在单次注射至需要每周注射3至5次的其他注射方式之间变化。

目前，美国市场上的透明质酸(“HA”)制剂以预充式注射器中的即用液HA溶液形式商购获得。它们可以在室温下储存，并通常具有两年的保存期。尽管低至中等分子量的HA可以是有效的，但高分子量HA制剂可以具有附加的有益效果，尤其是在较高的HA浓度下。然而，溶液中的HA据知会在室温下随时间降解，这由HA分子量的减小来测定，其中HA分子量的减小会影响其作为OA治疗剂的功效。

仍然需要改进的关节治疗方法和组合物，具体地讲是单独使用高分子量HA或与附加组分联合使用，以解决与目前治疗相关的稳定性和保存期问题的改进的关节治疗方法和组合物。

发明内容

本发明提供了用于治疗关节病症(如骨关节炎和/或与其相关的疼痛)的组合物和方法。本文所公开的方法和组合物一般地涉及结合至少一种稳定剂而使用第一组分即透明质酸(“HA”)来治疗关节。