[发明专利]一种降低雷公藤甲素诱导肝脏毒性的方法

说明书

本发明了公开了一种降低雷公藤甲素诱导肝脏毒性的方法，该方法是采用雷公藤甲素联合非诺贝特用药，用于降低雷公藤甲素诱导的肝毒性。本发明通过给予生物体长期与短期的雷公藤甲素(Triptolide)发现，联合非诺贝特用药能够改善雷公藤甲素引起的肝脏组织损伤。更为重要的是，非诺贝特的联合使用不会显著性地影响雷公藤甲素在小鼠体内的药物代谢动力学参数，表明联合非诺贝特用药时不影响雷公藤甲素的药效。本发明将临床上安全可靠的降脂药非诺贝特应用于减少雷公藤甲素用药过程中产生的肝毒性具有十分重要的临床应用价值和科学研究意义。

技术领域：

本发明属于雷公藤甲素毒性药物技术领域，具体地说，涉及联合非诺贝特用药降低雷公藤甲素临床用药导致肝毒性的应用。

背景技术：

雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.F.)又叫黄藤和断肠草，其中雷公藤甲素(Triptolide)是雷公藤提取物的主要活性成分，临床上主要将其应用于自身免疫性疾病的治疗，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、跌打损伤、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮等，并且对白塞氏病，虹膜炎等一些眼部的疾病也有较好的疗效，是现在国内首选的免疫抑制剂之一。但是，在雷公藤甲素治疗过程中产生较为严重的毒副作用，肝毒性出现的最多。大多数服用雷公藤甲素的患者除了患有自身免疫性疾病的同时，还常伴有肝脏毒性，严重扰乱了机体的代谢水平，产生肝毒性的患者常常伴有恶心、乏力、食欲不振、皮疹等症状，AST、ALT指标升高。严重的情况下有肝淤血甚至产生中毒性肝炎，脂肪细胞变性导致死亡。这些严重的副作用让患者望而却步放弃治疗，同时限制了单体制剂的开发应用。因此，寻找一种能显著降低雷公藤甲素所导致的肝毒性的安全药物迫在眉睫。

目前针对雷公藤甲素所导致的肝脏毒性采取了许多减毒的对策主要包括：1.改变剂型，雷公藤甲素固体脂质纳米粒；2.中药联合配伍；3.利用生物技术的方法靶向治疗。临床上使用雷公藤甲素时多联合其它中药来减弱它产生的毒性。由于目前雷公藤甲素毒性机制复杂不清，毒性作用难以控制，仍旧没有很好的方法来减弱其毒性且能提高药效。因此寻找一种有效，安全，成本较低的减毒方法具有非常大的应用价值。

非诺贝特(Fenofibrate)，又称苯酰降脂丙酯、普鲁脂芬、立平脂，其作为一种经美国FDA批准临床上广泛使用的西药，具有很好的药理活性，非诺贝特属于贝特类药物，在全球范围内非常容易获得，作为过氧化物酶增殖受体PPARα的经典激动剂，在体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸，从而达到降低血清胆固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用，适用于治疗高甘油三酯血症和高胆固醇症等跟脂代谢相关的疾病。在肝病的治疗方面已经有一定的应用，对熊去氧胆酸治疗缺乏应答的原发性胆汁性肝硬化患者，非诺贝特是一种有效的辅助疗法，接受非诺贝特治疗后血清碱性磷酸酶和血清胆红素水平都有改善。将非诺贝特用于减少雷公藤甲素导致的肝毒性上至今尚未被报导，具有很好联合用药价值和应用前景。

发明内容：

本发明的目的在于突破目前雷公藤甲素所造成的严重肝毒性局限。

本发明的第二个目的在于非诺贝特来改善雷公藤甲素造成的肝毒性，明确非诺贝特对雷公藤甲素所诱导肝脏毒性的减弱作用，旨在能够拓展雷公藤甲素的临床治疗窗，减弱毒性。

为了实现以上目的，本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种降低雷公藤甲素诱导的肝脏毒性的方法，该方法采用雷公藤甲素联合非诺贝特用药，降低雷公藤甲素诱导的肝毒性。

如所述的一种降低雷公藤甲素诱导的肝脏毒性的方法，其中所述的肝毒性为药物性肝毒性，是由雷公藤甲素导致血浆中天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶显著升高并且使肝脏细胞损伤坏死。

非诺贝特在减弱雷公藤甲素诱导的肝毒性中的应用，所述应用是采用雷公藤甲素联合非诺贝特用药，降低雷公藤甲素诱导的肝毒性。