[发明专利]一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸的制备方法，其以2，5‑二甲基吡嗪为原料，在水溶液通过控制2,5‑二甲基吡嗪与高锰酸钾的量，使2，5‑二甲基吡嗪主要发生单甲基氧化反应，再经过抽滤、滤液浓缩、调pH值、萃取，萃取液浓缩、活性炭脱色、热过滤、滤液冷却析晶、抽滤、干燥得5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸。本发明能有效降低原料2，5‑二甲基吡嗪上两个甲基同时被氧化的副反应的发生，产品收率可达75%以上；在后处理中通过调节体系pH值，控制副产物二羧酸吡嗪钾盐的转化，产品纯度能达99.5%，已实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，属于医药中间体的制备。

背景技术

5-甲基吡嗪-2-羧酸是氮杂环类化合物，其化学结构式如下式（）:

（）

5-甲基吡嗪-2-羧酸作为一种重要的医药中间体，主要用于合成第二代磺脲类降血糖药格列格列吡嗪，新一代长效降血脂药阿昔莫司以及治疗结核病的有效药物2-甲基吡嗪-5-羧酸甲酯。

5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法主要有以下几种：

其一是以丙酮醛和邻苯二胺为原料，经环合、高锰酸钾氧化、硫酸酸化脱羧得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法所用原料易得、合成工艺简便，目前已实现工业化生产，但此法存在工艺路线较长，生产效率较低，产品成本高等缺点。

其二是以丙酮醛和二氨基马来腈为原料，经环合，水解、脱羧三步反应得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法工艺路线简单，转化率较高，但二氨基马来腈的合成需要高温、高压且原料剧毒，工艺条件苛刻，不适合工业化生产。

其三是以2,5-二甲基吡嗪为原料，经氯化、酰化、水解、氧化四步得5-甲基吡嗪-2-羧酸，总收率47%。该制备方法反应路线较长，产物总收率低且制备过程中有部分中间体易被氧化，使其工业化生产条件苛刻，不适合工业化生产。

其四以2,5-二甲基吡嗪为原料，通过气相催化氧化直接制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法操作简单，生产效率高，但目前所筛选出的催化剂选择性较差，会产生大量的副产物吡嗪-2，5-二羧酸，使产品收率和纯度都较低。

其五以2,5-二甲基吡嗪为原料，通过高锰酸钾在中性或碱性介质中进行一步氧化制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法操作非常简便，生成的羧酸以钾盐的形式溶于水中，可过滤除去不溶的副产物二氧化锰。但因原料2,5-二甲基吡嗪结构中两个甲基环境相同，而高锰酸钾氧化能力较强，易发生双氧化，有大量副产物吡嗪-2,5-二羧酸产生，导致该法产品转化率较低，不足40%。目标产物中吡嗪-2，5-二羧酸杂质含量超标，5-甲基吡嗪-2-羧酸需经多次分离提纯才能达到医药中间体级别要求，提纯过程损耗较大。

如上所述，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸的现有方法大多存在步骤长、操作复杂、收率低或产品纯度不高等不足，不适合工业化生产的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的更适合工业化生产的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：

以摩尔量计，按2，5-二甲基吡嗪和高锰酸钾总量之比为2～5:1准备原料；

（1）向反应釜中加入2，5-二甲基吡嗪、总摩尔的40%～50%高锰酸钾粉末和一定量水，升温至75～95℃进行保温反应，待溶液紫色褪去后冷却降温5～10℃，加入剩余高锰酸钾粉末，再升温至原有温度进行保温反应，待溶液紫色褪去再保温反应1～3h,后降温至30℃以下结束反应；