[发明专利]一种BTK抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种式I所示的吡咯烷类BTK抑制剂、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中R为氢、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基或芳基氧基羰基；R1、R2、R3独立地为氢、羟基、氰基、C_1‑4烷基、卤素或卤素取代的C_1‑4烷基，本发明还提供了式I化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备预防或治疗BTK介导的疾病中的药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种吡咯烷类BTK抑制剂，及其在用于预防和治疗BTK介导的疾病中的应用。

背景技术

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是B细胞受体通路的重要信号分子，在B淋巴细胞的各个发育阶段表达，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。

BTK抑制剂类小分子靶向药物为B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗提供了新的途径。已上市第一代BTK抑制剂依鲁替尼的单药临床治疗效果令人振奋，然而，依鲁替尼存在口服利用度偏低，血浆蛋白结合率高、长期用药安全性差(出血、骨髓抑制、肾毒性等)等问题。

Acalabrutinib，是一种高度选择性、不可逆的、第二代BTK抑制剂，能更有选择性地阻断BTK通路，同时不破坏其它对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而避免或者降低和癌症疗法相关副作用的产生。

在一项用于复发性慢性淋巴细胞患者的I/II期临床研究中，接受Acalabrutinib治疗患者在平均随访14.3个月后总缓解率为95％，剩下的5％的患者病情稳定。伴17p13.1缺失的患者，总缓解率为100％。最常见的不良事件为头痛(43％)，腹泻(39％)以及体重增加(26％)，且大多数不良事件是1级或2级，耐受性好。

专利WO201301086/CN103889987A公开了Acalabrutinib和与其具有相同母核结构的化合物，并给出其制备方法及活性数据。但Acalabrutinib在人体内存在半衰期短、代谢快的问题，在人体中T1/2仅0.9小时左右。这意味着患者需要频繁服用药物或者将其制备为大剂量的缓释药物以保证治疗效果，患者依从性差，且增加了制剂的难度。

发明内容

针对第二代BTK抑制剂Acalabrutinib存在半衰期短、代谢快的问题，本发明的目的在于提供一系列半衰期更长、更适于作为临床药物使用的BTK抑制剂。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种式I的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐：

其中，所述R为氢、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷氧基羰基或芳基氧基羰基；R1为羟基、氰基、C_1-4烷基、卤素或卤素取代的C_1-4烷基；R2为氢、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤素或卤素取代的C_1-4烷基；R3为氢、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤素或卤素取代的C_1-4烷基。

根据本发明的一些具体实施例，式I的结构式可以进一步地由式II表示：

其中，所述R为氢、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_3-8环烷基羰基、C_3-8环烷氧基羰基、芳基氧基羰基；R2为氢、羟基、氰基、烷基、卤素或卤素取代的C_1-4烷基；R3为氢、羟基、氰基、C_1-4烷基、卤素或卤素取代的C_1-4烷基。