[发明专利]DPP-4抑制剂及其在制备治疗2型糖尿病药物中的应用

说明书

本发明涉及三种新型DPP‑4抑制剂以及在治疗2型糖尿病药物领域的应用，所属DPP‑4抑制剂以下述三种化合物中的一种或两种以上为活性成分，三种化合物的结构：该化合物通过抑制二肽基肽酶‑4的活性，增加肠促胰岛素样肽‑1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽的水平，对于2型糖尿病有着较好的治疗作用。

技术领域

本发明涉及生物医药，具体地说是三种海洋来源的芳环衍生物2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,5-二氟苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(1)，2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,5-二甲基苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(2)，2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(3)及其药理活性、药学用途。以上化合物及其衍生物作为DPP-4抑制剂，可以用于治疗2型糖尿病。

背景技术

糖尿病是一种代谢紊乱性疾病，目前患病人数快速增长。国际糖尿病联盟的最新资料显示，截止至2017年，世界上约有4.25亿成年糖尿病患者，据预测，至2045年，这个数字将增长至7.00亿。糖尿病的治疗显得尤为迫切。

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)也称CD26，是一种多功能的跨膜丝氨酸蛋白酶，主要通过降解肠促胰岛素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)调节葡萄糖代谢。口服的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂通过抑制二肽基肽酶Ⅳ的活性可以延长GLP-1和GIP在体内的半衰期，GLP-1和GIP的水平，延长其降糖作用时间，并且抑制胰高血糖素分泌，延长GLP-1对胰岛素分泌的刺激持续时间，发挥降糖作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，并且不会引起患者体质量增加，避免低血糖风险，在用药安全方面具有显著优势，被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。

海洋来源的天然产物一直是降糖药物的重要来源。从热带和亚热带地区红藻Laurencia similis分离得到的苯基取代类化合物(芳环取代类化合物)，降糖活性IC50为2.66(Wang L J等，Rsc Advances.5(2015),48822)；从海藻Rhodomela confervoides乙醇提取物中分离得到的芳环类化合物，也具有显著的降糖活性(Shi D.Y.等,ChinaJ.Chin.Mater.Med.33(2008),2238)。据此，我们合成了海洋来源的具有显著DPP-4抑制活性的芳环衍生物2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,5-二氟苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(1)，2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,5-二甲基苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(2)，2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(3)。

发明内容

本发明目的在于提供三种新型的DPP-4抑制剂，三种化合物通过抑制DPP-4的活性，延长GLP-1和GIP的作用时间，达到降低血糖的目的，可用于治疗2型糖尿病。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

DPP-4抑制剂，其以下述三种化合物中的一种或二种以上为活性成分，三种化合物的结构式如下：