[发明专利]B晶型依帕司他及其制备方法

说明书

本发明提供了一种B晶型依帕司他及其制备方法。该方法包括以下步骤：以绕丹宁乙酸与α‑甲基肉桂醛为原料，反应生成依帕司他粗品混悬液；在依帕司他粗品混悬液中加入第一酸溶液，接着加热溶解、离心处理、洗涤滤饼、干燥得到依帕司他粗精品，其中第一酸溶液中的酸性物质与所述绕丹宁乙酸的摩尔比为3‑4.5：1；在依帕司他粗精品中加入低碳醇、并在加热溶解后保持预定时间，接着降至20～30℃进行离心处理、干燥滤饼得到依帕司他精品。本发明有利于提高B晶型依帕司他产品的收率与纯度，降低其中2Z‑异构体杂质的含量。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，并具体涉及一种B晶型依帕司他，还涉及一种B晶型依帕司他的制备方法。

背景技术

随着经济高速发展和工业化进程的加速，当今世界，糖尿病已然成为威胁人类健康的非传染性疾病之一。全球糖尿病患者正以惊人的速度迅速增长，尤其是在发展中国家。根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，在2000年全球有糖尿病患者1.51亿，而目前全球有糖尿病患者2.85亿，按目前速度增长的话，估计到2030年全球将近有4.35亿人患糖尿病。糖尿病及其并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，给家庭以及患者个人带来沉重的经济负担，不仅影响病人的生活质量，而且已经成为失明、肾衰等主要的致病原因。

依帕司他(epalrestat)，即2-{2-硫代-4-氧代-(5Z)-5-[(2E)-2-甲基-3-苯基丙烯基]噻唑烷}乙酸，是一种醛糖还原酶抑制剂(ARI)，属于羧酸类，通过阻断多元醇通路而发挥作用，用于糖尿病性神经病变病人，可以有效改善主观症状和神经功能。小野药品工业株式会社研制的依帕司他片(商品名：KINEDAK)于1992年在日本上市。

现有技术中关于依帕司他的制备方法在例如中国专利CN1743321A、CN105061355A、CN102977047A、CN102516197A和CN104072441A中描述，均由绕丹宁乙酸(式Ⅰ所示结构)和α-甲基肉桂醛(式Ⅱ所示结构)在碱性条件下反应得依帕司他粗品，再通过精制方法得依帕司他。

专利CN1743321A中描述精制过程，以粗品加入20倍醋酸(W/V)加热回流溶解，待溶解后继续回流20分钟，结束后趁热过滤，滤液自然冷却析晶，抽滤，避光真空干燥后，HPLC测定化学含量≥99.0％，精制收率≥73％。乙酸作为最后一步精制溶剂，不容易除去，HPLC化学含量不高，且精制收率偏低。

专利CN105061355A中描述一种制备高纯度依帕司他的方法，采用1,4-二氧六环、四氢呋喃等为良溶剂，加热溶解后，加入不良溶剂甲醇或乙醇，降温，析晶，抽滤。使用1,4-二氧六环、四氢呋喃毒性较大溶剂，对身体危害大。

专利CN102977047A中描述依帕司他粗品的精制方法，将粗品加入到四氢呋喃中，加热溶解后，停止加热，加入石油醚，再加热溶解后，降温析晶抽滤得初次精制依帕司他；按照上述步骤进行二次精制得终产品依帕司他。两次精制，操作步骤繁琐，且收率偏低。

专利CN102516197A中描述异丙醇为反应溶剂，绕丹宁乙酸和α-甲基肉桂醛在碱性(三乙胺、氨水、二乙胺等)条件下反应生成粗品。将25g依帕司他粗品加入到450g 98％甲酸中，溶解加热回流30min，趁热过滤，降温至49℃过滤，烘干后得依帕司他粗精品10g。依帕司他粗精品用260g异丙醇溶解，加热回流10min后，趁热过滤，降温至30℃过滤，烘干。该反应用98％甲酸精制一次，异丙醇精制一次，析晶前增加了热过滤操作，损失产品，收率偏低，一次精制后收率仅为40％。

专利CN104072441A中描述将10.28kg甲醇和2.53kg绕丹宁乙酸加入到50L反应釜中，搅拌，冷却控温10℃，滴加1.36kg三乙胺，加毕，加入1.98kgα-甲基肉桂醛，避光加热升温至66℃，保温反应4h，TLC方法监测反应终点。采用滴加三乙胺方式，操作时间长，反应时间长。最后一步采用不常用的羟基丙酮和注射用水作为复合溶剂进行重结晶，而且还引入了枸橼酸。