[发明专利]胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球及其制备方法

说明书

本发明公开一种胰高血糖素样肽‑1类似物缓释微球及其制备方法与应用,主要包含胰高血糖素样肽‑1类似物与聚乳酸‑羟基乙酸共聚物，其中，胰高血糖素样肽‑1类似物为1‑10重量份,聚乳酸‑羟基乙酸共聚物为90‑99重量份，缓释微球的平均粒径范围为0.5‑100μm。本发明还公开了缓释微球的制备方法与应用，并对所制备微球的形貌，粒径，体外释放以及体内药效学实验进行了考察。本发明制备的载GLP‑1类似物的缓释微球具有粒径均一的特点，对糖尿病有显著的治疗作用，可以有效控制血糖达14天，起到缓效制剂的效果，大大减少给药频次，增加患者的顺应性，同时还可抑制进食。本发明工艺简单，条件温和，对多肽活性影响小。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种胰高血糖素样肽-1类似物的缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂能够长效释放药物，起到控制血糖的作用。

背景技术

糖尿病是一组由遗传和环境等多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病群。据统计2007年全球大约有2.46亿糖尿病患者，2025年将达到3.8 亿，因此，糖尿病是一种严重威胁人类健康的疾病。目前临床治疗中主要是通过注射胰岛素以及口服降糖药来控制血糖，然而这些治疗药物或是降糖效果不明显，或是易产生较大的副作用和病人顺应性差等缺点。随着医学的进步，一种新型内源性激素-胰高糖素样肽-1(GLP-1)的发现，让糖尿病的治疗又有了新的选择。

胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种由小肠L细胞分泌，来维持血糖的重要激素。GLP-1是一种血糖响应型激素，伴随着血糖的升高，能够促进胰岛素的分泌，从而起到控制血糖的作用，且不会引起低血糖症等副作用。除此之外，GLP-1还有抑制胰高血糖素的分泌，减缓胃排空，降低食欲以及刺激β细胞增殖的作用，因此是一种较为理想的控制血糖的内源性物质。然而由于GLP-1多肽在体内容易被二氨基肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)切割，导致其失去生物活性，因此也限制了它在临床上的应用。

到目前为止，已有许多方法用于延长GLP-1多肽的半衰期，例如白蛋白融合、脂肪链修饰、Fc融合蛋白、化学修饰等手段已经被应用在GLP-1多肽的修饰上。目前上市的GLP-1类似物利拉鲁肽就是基于天然GLP-1进行修饰的，在Lys²⁶处添加了16碳的脂肪酸侧链，脂肪酸侧链能够与白蛋白结合，延长了多肽在体内的半衰期。而阿必鲁肽则是通过将“双重”拷贝DPP-Ⅳ抗性 GLP-1类似物与人白蛋白共价结合来起到延长半衰期效果。基于酶的降解位点，设计出了如下结构多肽，能够显著增长多肽的半衰期而不影响多肽活性。

然而化学修饰后的多肽只能延长半衰期到几个小时，因此要获得更长效的治疗效果，则需要其他缓释手段。如将半衰期较短的药物包裹在微球中，依靠材料的缓慢降解使微球内部包裹的药物能够缓慢释放，从而起到延长药物治疗时间的效果。虽然微球上市的产品很多，然而对于目前微球的工艺方面还是存在以下几种问题：(1)由于在制备过程中会接触到有机溶剂且乳化过程中具有较强的剪切力，很容易就会导致包载的多肽发生降解失活，从而影响制剂的治疗效果。(2)微球的突释是目前微球在临床应用上面临的最重要的问题，一般来说多肽的有效治疗剂量都很小，然而很多体内外的实验都证明PLGA缓释微球第一天的释放都会具有较大的突释，这种突释不但会造成血药浓度猛然增高带来一定副作用，而且会造成一段时间的释放平台期，使微球无法达到持续的释放效果，影响制剂的疗效。(3)微球制剂的粒径及粒径分布不仅关系着是否能够采用注射途径给药，并且也会影响最后的释放行为，因此得到一个粒径均一的微球制剂是微球制备的关键。

发明内容

本发明旨在提供一种具有缓释治疗效果的胰高血糖素样肽-1类似物缓释微球，属于GLP-1类似物缓释微球组合物，该制剂使用生物相容性的高分子材料聚乳酸聚羟基乙酸(PLGA)，并在制备过程中添加了特定的保护剂用来保护多肽的活性。所制备的微球具有粒径均一，不影响多肽药物活性等优点，使药物在体内体外都能达到一定的缓慢释放药物的效果，减少给药次数，提高患者顺应性。