[发明专利]JAK酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种新型的JAK酶选择性抑制剂及其制备方法和用途，具体地，本发明公开了一种可作JAK激酶抑制剂的具有化学式I所示结构的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地说，本发明涉及一种JAK酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

蛋白激酶(Protein kinases)又称蛋白质磷酸化酶(Protein Phosphokinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，是调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中的关键因素。

目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(亦称Janus激酶-1)、JAK2(亦称Janus激酶-2)、JAK3(亦称JAKL或L-JAK,白细胞Janus激酶；和Janus激酶-3)和TYK2(亦称蛋白质-酪氨酸激酶2)。

在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和癌症的治疗方法的开发提供了前景。JAK激酶的抑制也有助于皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤敏化的治疗。已经上市的有辉瑞的托伐替尼(Toficitinib)，用于治疗类风湿性关节炎；以及Incyte的鲁索替尼，用于治疗骨髓纤维化以及急性移植物抗宿主病。

然而，目前已有的一些JAK酶抑制剂也存在一些明显的毒副作用，例如一些JAK抑制剂容易引起以下副作用：感染，包括肺炎、病毒感染(如带状疱疹感染)、细菌感染、放线菌感染(分枝杆菌感染)、真菌感染、免疫力下降(如NK细胞减少)以及贫血。在美国，甚至因为部分严重的副作用而得到黑框警示(Black box)，这些严重的副作用包括，例如急性肺结核、侵入性真菌感染、细菌感染、以及部分淋巴瘤或其它肿瘤。研究表明，目前已有的JAK抑制剂往往对JAK1和JAK3均有抑制活性，大多数的这些副作用的产生与JAK3的活性受抑制有关。

然而，研究表明，JAKs家族激酶负责调节众多信号通路。由于JAK1和JAK3是常见的γ-链细胞因子受体复合物的组成部分，这导致开发对JAK1具有高选择性的抑制剂存在很大的难度。

综上所述，目前本领域迫切需要研发出Janus激酶或相关激酶的抑制剂，尤其是对JAK1具有高选择性的抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的JAK酶抑制剂及其制备方法和用途。

本发明第一方面提供了一种如式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

X是N或O；

Y是N或O；

Z选自下组：取代的或未取代的C₁-C₈烷基；

W是N或者C；

R¹、R²、R³各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₂-C₆烯基、取代或未取代的C₂-C₆炔基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基(较佳地为苯基)、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基(较佳地为五元或六元)、取代或未取代的苯并5-10元杂芳基(较佳地为吲哚基)；