[发明专利]荧光性喹啉衍生物、其制备方法、组合物和用途

说明书

荧光性喹啉衍生物、其制备方法、组合物和用途。本发明涉及通式(I)的化合物或其盐、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄和n如本文中所定义。本发明的通式(I)的化合物或其盐可用作荧光报告分子，可应用于不同种类癌症的体外检测和体内成像，以及肿瘤的早期诊断，特别是肿瘤精准手术中导航治疗和术后疗效评估等。

技术领域

本发明属于生物医学领域，特别地涉及一类可用作荧光报告分子的喹啉衍生物、其制备方法、包含其的组合物及其用途。

背景技术

世界范围内，癌症是发病和死亡的主要原因，2012年约有1400万新发癌症病例，预计今后二十年新发病例数将增加约70％。癌症是全球第二大死因，2015年导致880万人死亡。从全球情况看，近六分之一的死亡由癌症造成的。其中临床表现出现较晚以及无法获得诊断和治疗情况较为常见。2015年，仅有35％的低收入国家报告称其公共部门普遍具备病理学检查服务。90％以上的高收入国家报告称可提供治疗服务，而低收入国家尚不足30％。就中国而言，中国国家癌症中心发布了2017最新中国肿瘤现状和趋势，需要我们警惕的是，肺癌在中国男性患者中，致死率排名第一；而在女性患者中，乳腺癌高居榜首。中国目前肿瘤发病居前五位的肿瘤依次为：肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，癌症发病率跟世界水平相近，但死亡率高于全球，这与我国患者就诊普遍偏晚有关。

癌症的手术治疗以及手术治疗难点：手术是癌症实体瘤治疗中的首选治疗手段。在男性和女性发病率最高的两种癌症：肺癌和乳腺癌中，中早期的治疗中手术占六到七成。癌症手术中的首要问题是看到肿瘤，最重要的是还需要区分肿瘤的边界在哪。目前临床上主要是依靠观察、经验和触感判断，切完之后再送到检测室，切片后检验才知道切得是否干净。这种方式很容易错过一些小的肿瘤或转移灶，切不干净就会导致复发；切得过多又会损坏正常组织，病人恢复慢，如果切到神经等功能型结构还可能导致功能丧失甚至瘫痪；切后再检验也使得手术时间漫长，手术风险大。所以临床手术中癌症的可视化显得尤为重要。

癌症的荧光导航手术治疗发展现状及荧光探针的重要性：临床上很需要有一种造影剂，注入人体后，能富集在肿瘤区，帮助医生判断肿瘤的位置，最重要的是在手术中能指导医生精准切割肿瘤，并且提供术后验证。传统的术前造影技术比如MRI、CT和PET由于设备庞大、成像时间长、辐射强(CT)等缺陷，不适合在手术中使用。荧光成像速度快、设备简单、可见光区的成像对人体无害、相应配套的成像设备已经商业化而且便宜，而且趋于小型化，因此是术中造影的未来发展方向。最重要的需要能在肿瘤区域富集的造影剂。

目前，缺乏能显示各类癌症(宽谱)、低毒、能准确显示癌症边缘的荧光探针，没有可以口服显示癌症的荧光探针：荧光探针的开发是生物医学的热点，虽然已开发的各种探针不少，但已处于临床或临床前有潜在应用前途的肿瘤荧光造影剂大概只有十几项(CellChem Biol，2016，23：122-136)。这些探针的设计主要是基于肿瘤的表型，在发光基团上接上一个识别基团，这个识别基团要么特异结合肿瘤某些过表达的标志物，要么是一些过表达的酶的底物，通过这种方式靶向识别肿瘤。这些探针的优势是成像效果较好，不足之处在于应用的肿瘤类型偏少(因为肿瘤具有异质性(N Engl J Med 2012；366：883-92)，不同类型的肿瘤很难找到一个共同过表达的蛋白，甚至同一个患者身上不同位置的肿瘤的基因型和表型也有差别，基于肿瘤标志物的探针会存在一定的假阴性)，并且可能存在假阴性，因此限制了其临床使用。