[发明专利]一种还原敏感的两亲性多糖衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及一种还原敏感的两亲性多糖衍生物及其制备方法和用途。其结构如下列化学式所示：其制备方法包括下列步骤：(1)将多糖与含有二硫键且两端同为氨基的连接臂进行缩合反应；(2)将维生素E琥珀酸酯与步骤(1)得到的多糖中间体发生缩合反应，即得具有还原敏感的两亲性多糖‑维生素E琥珀酸酯衍生物。这种两亲性多糖衍生物是一类优良的药物载体，尤其针对于难溶性抗肿瘤药物具有独特优势。这种还原敏感特性能够在到达肿瘤细胞内快速解聚衍生物载体，从而快速释放维生素E琥珀酸酯和共载抗肿瘤药物，增强肿瘤部位药物蓄积，有利于提升疗效、降低副作用并减少耐药的发生。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种还原敏感的两亲性多糖衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，是导致死亡率的主要原因并呈逐年上升的趋势。药物化学疗法是目前肿瘤的主要治疗手段之一，但普通抗肿瘤药物疏水性强、生物利用度低、选择性差、容易产生多药耐药现象、毒性大，因而常常存在患者用药顺应性差、用药失败的不良局面。目前常常通过加入表面活性剂或者制成纳米制剂来增加药物的溶解度。不过由于一些低分子表面活性剂的CMC较高，易在注入血液后大量泄漏，且大量表面活性剂会存在毒副作用，而纳米技术在体内仅通过EPR效应的实现初级被动靶向，或者释放位置无法有效控制，易造成药物疗效发挥有限。因而实现高效靶向、在靶部位顺利释放的抗肿瘤体系备受关注。此外，减少多药耐药性经常借助于联合用药来实现，然而多种药物共载体系通常造成释放不协调、主体抗肿瘤药物载药量低、无法高效靶向的缺点。因而，建立安全、肿瘤细胞高效靶向、合理位置释放、协同增效多功能的载药体系是目前抗肿瘤药物输送系统设计追求的目标之一。

维生素E琥珀酸酯是一种高效低毒的肿瘤细胞生长抑制剂，它对正常组织和细胞无毒性，但可与多种药物如紫杉醇、阿霉素等合用对多种肿瘤细胞有协同抑制肿瘤细胞生长的作用，并能增加抗肿瘤药物在肿瘤细胞中的蓄积。聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯就是在维生素E琥珀酸酯基础上接入亲水基团PEG1000酯化后使其呈现水溶性，能用于包载难溶性药物，并由于其安全性与良好的乳化增溶性能而载入了美国药典。因此，利用维生素E琥珀酸酯为基础制衍生物作为抗肿瘤药物载体具有其独特优势。

多糖来源广泛，是所有生命有机体的重要组分，在维持生命机体正常代谢及调节细胞生长方面都发挥着重要作用，有良好的生物可降解性及生物相容性。且部分多糖具广谱靶向能力，其结构中由于具大量的活性基团而易于进行结构修饰，天然多糖作为药用高分子材料具备很多优势，因此将多糖作为载体衍生物的骨架材料得以广泛重视。肝素(heparin)是一类高度硫酸化的线性天然多糖，由于它具有生物可降解性、良好的生物相容性、分化肿瘤上皮细胞靶向性和抗肿瘤辅助治疗作用而受到关注。

为了满足微粒体系在血液中稳定性而实现EPR效应的目的，一般纳米制剂到达肿瘤位置后，往往由于药物释放过缓而影响其疗效，也易引发耐药性。因此，针对肿瘤部位微环境响应性触发快速释放给药体系可以满足疗效的需要，且不影响其载药体系在没到达靶部位前的血液循环中的稳定性。肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽含量是正常组织的4-10倍，是血液循环系统的1000倍，从而针对其肿瘤细胞与其它生理环境的差异而设计的还原响应敏感的纳米载药体系得以应运而生，这种还原敏感特性能够在到达肿瘤细胞内快速解聚衍生物载体，从而能够更快速释放维生素E和共载化疗药物，增强肿瘤部位药物蓄积，有利于提升疗效、降低副作用并减少耐药的发生。

发明内容

本发明的目的是提供一种可生物降解、可用于包载抗肿瘤药物的还原敏感的两亲性多糖衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述衍生物在制备药物载体或制备抗肿瘤药物中的用途。

为达到上述目的，本发明首先提供了一种还原敏感的两亲性多糖衍生物，其结构如下列化学式所示：