[发明专利]新芳香聚酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种结构新颖的芳香聚酮类化合物及其制备方法和用途，该类化合物是通过链霉菌（Streptomyces sp.）N12W1565发酵制备的，所述链霉菌的保藏单位是中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号是CGMCC No.15050。本发明所制备的芳香聚酮类化合物能够用于制备预防或治疗PTP所介导疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地说涉及一类新的芳香聚酮类化合物及其制备方法和用途，以及该类化合物的产生菌。

背景技术

蛋白质酪氨酸磷酸酶(Protein-tyrosine phosphatase，PTP)在细胞信号传导中具有重要的作用，它们通过调节细胞内蛋白酪氨酸的磷酸化水平来控制细胞的生长、分化、代谢；细胞迁移、基因转录、离子通道开闭、免疫反应、细胞凋亡以及成骨发育也受到调控。蛋白质酪氨酸磷酸酶的紊乱可导致多种疾病，如癌症、糖尿病、肥胖症和骨质疏松症（Desai, et al., 1996, Cell, 84: 599-609; Kishihara et al., 1993, Cell,74:143-156; Hardy S, et al., Anticaner Agents Med Chem 2011,Jun 27.）。

蛋白质酪氨酸磷酸酶是一个大家族，按其在细胞内所处的位置可分为跨膜受体型和胞内非受体型。目前的研究结果证明其中PTP1B、SHP2与胰岛素信号通路关系最为密切。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(Protein tyrosine Phosphatase 1B，PTP1B)是在体内广泛表达的胞内蛋白质酪氨酸磷酸酶，由PTPN1基因编码（Brown-Shimer S., et al., Proc Nat AcadSci,1990, 87: 5148-5152）。

胰岛素（Insulin）通过与胰岛素受体（Insulin receptor，IR）的α亚基结合，激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性，从而导致酪氨酸参加自身的磷酸化。而被激活的胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化胰岛素受体底物（Insulin receptor substrate，IRS），从而将胰岛素信号传递下去。胰岛素抵抗的主要原因是胰岛素信号通路的阻断或减弱。研究发现PTP1B通过对胰岛素受体激酶（insulin receptor kinase，IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号传导进行负调节。PTPlB通过无催化活性的C-末端结构域与内质网相连，与其他PTPase相比，有更高的去IRβ和IRS磷酸化活性，从而抑制IRS 和PI3K的P85亚基复合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平，而且胰岛素诱导的糖原合成被抑制，因此，PTPlB可在胰岛素信号级联中的多个位点发挥负调控作用。过度表达PTPlB能增加胰岛素受体脱磷酸化、下调受体后信号；相反，抑制受体-PTPlB结合、PTPlB的定点突变以及给与抑制性抗体的实验方法均可增强胰岛素信号 [Elchebly M.,et al.,Science 1999, 283: 1544-1548]。