[发明专利]新型二酮哌嗪类组蛋白去乙酰化酶抑制剂

说明书

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种新型的二酮哌嗪类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的二酮哌嗪类组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的用途。

背景技术

基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶—组蛋白乙酰化转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。HDACs是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDACs的活性，诱导细胞凋亡、分化并抑制增殖，被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。目前HDACs抑制剂的研究涉及众多肿瘤领域，如血液系统，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和结肠癌等。

HDACs靶点是一类具有应用前景的抗肿瘤靶标，新颖、有效的HDACs抑制剂仍然存在着未满足的临床需求，希望能产生新的，可选择的HDACs抑制剂用来预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病，特别是肿瘤疾病。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型、有效的以HDAC1和HDAC6为靶点的抑制剂。

本发明的技术方案如下：

1、通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

(I)

其中R¹、R²、R³、R⁴各自独立地表示氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基或Het；

R⁵选自羟基、可任选被一个或多个R⁶取代的2-氨基苯基，R⁶可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；

Q¹是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R⁷取代，R⁷可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；

Q²是选自芳基或Het，其中芳基或Het各自独立地可任选被一个或多个R⁷ 取代，R⁸ 可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；

烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；

烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；

烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；

烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；