[发明专利]大黄素衍生物并唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种大黄素衍生物并唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，该化合物的通式如下，该化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。同时，其制备方法简单，产物收率高，成本低，可以用于制备高效、安全的抗菌药物，具有良好的开发应用前景。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及大黄素衍生物并唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

目前，由于抗生素的大量及不合理使用造成了病原菌耐药性的增加，病原菌耐药性主要分为固有耐药性和获得性耐药性。为了解决细菌耐药性问题，人们尝试过很多办法，寻找新型结构的化学实体，通过新的抗菌作用机制达到解决细菌耐药性是其中的一种方法。

上个世纪50年代我国科学家开始了中药抑菌作用与抑菌成分的研究，发现许多具抗菌作用的中药及中药成分，其中黄连中的黄连素，大黄中的蒽醌以及黄柏中的黄连碱都具有很好的抗菌作用。虽然中药成分的抗菌活性要弱于市售抗生素，但其不会产生耐药性。大黄素(emodin，1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌，1,3,8-trihydroxy-6-methylanthraquinone，C₁₅H₁₀O₅)是中药大黄的主要有效单体，也存在于虎杖、芦荟等蓼科植物中，是一种分布广泛的羟基蒽醌类化合物。抗厌氧实验表明，大黄素对临床常见的厌氧菌有很强的抑制作用，其对厌氧菌的MIC略高于甲硝唑，大致接近头孢甲氧噻吩，作用部位可能是干扰厌氧菌细胞壁的形成和细胞膜的通透性。研究表明大黄素可以抑制金黄色葡萄球菌物质代谢中的两种关键酶的活性，破坏细菌细胞膜的通透性，抑制菌体内的蛋白质合成，从而发挥杀菌作用。

三唑和咪唑类结构物质是重要的芳香氮杂环化合物，能通过形成氢键、离子键、分子间π-π堆积、静电作用等有效调节药物分子的脂水分配系数，改变药物分子的理化性质和药物的药代动力学性质，进而提高生物活性，被广泛地用于构筑药物分子。

根据活性拼接原理，我们将不同长度的烷基链大黄素衍生物分别与咪唑和苯并三唑衍生物进行拼接，以其获得抗细菌和真菌活性较高的化合物，为临床提供新的候选药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种大黄素衍生物并唑类化合物；本发明的目的之二在于提供一种大黄素衍生物并唑类化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供大黄素衍生物并唑类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含大黄素衍生物并唑类化合物的制剂。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、大黄素衍生物并唑类化合物，所述化合物的通式结构如下：

式中，R为1,2,4-三氮唑基、1H-1,2,3-苯并三唑基、羟基苯并-(1,2,3)-三氮唑基、咪唑基或苯并咪唑基，n＝2、4、6、8或10。

2、所述的大黄素衍生物并唑类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

(1)以大黄素为起始原料与1,n-二溴烷烃通过Williamson醚合成得到3-烷氧基大黄素溴代醚，n＝2、4、6、8或10；

(2)将步骤(1)中得到的3-烷氧基大黄素溴代醚与含氮杂环化合物通过亲核取代反应得到大黄素衍生物并唑类化合物，所述含氮杂环化合物为1,2,4-三氮唑、1H-1,2,3-苯并三唑、羟基苯并-(1,2,3)-三氮唑、咪唑或苯并咪唑。

进一步，所述方法包括如下步骤：