[发明专利]一种帕博西尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种帕博西尼中间体的合成方法。一种帕博西尼中间体的合成方法包括在反应釜中加入5‑溴‑2‑硝基吡啶，有机溶媒，然后加入N‑Boc‑哌嗪、碱，然后升温搅拌反应，反应完加入水析晶，然后降温析晶，过滤，滤饼用水洗涤；将上述固体加入到有机溶媒中，加热溶解至澄清，然后冷却析晶，过滤，减压干燥；在高压釜中加入干燥产物，然后加入甲醇、还原剂，升温反应，反应完成后搅拌反应，过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集滤液，减压浓缩、提取、蒸馏、析晶、过滤，即得产品。本发明为人工化学合成帕博西尼中间体，为帕博西尼中间体提供了一种廉价的工业化生产工艺，工艺路线操作简单，反应条件温和、反应过程安全、环保、原料价廉易得，工业适应性强。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种帕博西尼中间体的合成方法。

背景技术

2015年2月3日FDA加速批准了辉瑞公司上市帕博西尼(Palbociclib，)联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性雌激素受体2阴性的晚期乳腺癌患者。每个用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。帕博西尼较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破,完全可以取代来曲唑的临床用药。帕博西尼是全球首个CDK4/6激酶抑制剂上市。

帕博西尼主要的合成方法为4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯与6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮缩合，然后经heck反应，然后经脱保护，成盐既得。

其中4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-羧酸叔丁酯的合成，根据文献报道，主要有以下二条合成工艺路线：

根据WO2010020675工艺描述，使用5-氯-2-硝基吡啶与哌嗪在叔丁醇中缩合，然后在四氢呋喃中，以碳酸钾作为碱，以Boc保护游离的氨基，然后经雷尼镍还原得到产物。使用该方法制备缩合物时，有大量的二聚物存在，且较难精制。然后使用雷尼镍还原，存在较大的安全风险。

据文献US20160002223报道，使用5-溴-2-硝基吡啶与N-Boc哌嗪，在无水氯化锂以及三乙胺的作用下，经缩合，然后经钯碳还原，得到成品。使用高价的钯碳作为还原剂，成本较高，且产品的颜色较差。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺路线简单、反应条件温和、生产成本低、工艺安全环保、原料价廉易得、工业适应性强的帕博西尼中间体的合成方法。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种帕博西尼中间体的合成方法包括步骤：

S1.在反应釜中加入5-溴-2-硝基吡啶，有机溶媒，然后加入N-Boc-哌嗪、碱，然后升温搅拌反应，反应完成缓慢加入水析晶，搅拌析晶，然后降温析晶，过滤，滤饼用水洗涤；

S2.将上述固体加入到有机溶媒中，加热溶解至澄清，然后冷却析晶，过滤，减压干燥得1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪；

S3.在高压釜中加入1-Boc-4-(6-硝基-3-吡啶)哌嗪，然后加入甲醇、还原剂，升温反应，反应完成后搅拌反应12h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，收集滤液，40℃减压浓缩至粘稠状，经提取、蒸馏、析晶、过滤，即得产品。

进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的升温搅拌反应的反应温度为50-80℃、反应时间为10-20h。

进一步优选的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的升温搅拌反应的反应温度为60-65℃、反应时间为17h。

进一步的，上述帕博西尼中间体的合成方法中，所述步骤S1中的有机溶媒为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、甲醇、乙醇中的一种或几种混合。