[发明专利]基于TIM蛋白和IgG蛋白的融合蛋白的防治变应性疾病的药物及其制备方法

说明书

本发明“基于TIM蛋白和IgG蛋白的融合蛋白的治疗变应性疾病的药物及其制备方法”，属于生物医药领域。所述药物的活性成分包括：包含了TIM家族蛋白序列与IgG家族蛋白序列的融合蛋白；和/或，可表达所述融合蛋白的表达载体；和/或，包含所述表达载体的转化体。本发明的药物具有抑制和/或缓解哮喘发生发展的作用，而这种抑制作用与其能够调控T细胞的活化和T细胞亚群有关。该药物为临床上治疗哮喘等变应性疾病提供了新的候选靶点与药物选择，作为变应性疾病(如哮喘)治疗新药具有很好前景。

技术领域

本发明属基因工程技术、基因功能应用及生物制药领域，具体涉及一种基于TIM蛋白和IgG蛋白的融合蛋白的防治变应性疾病的药物及其制备方法。

背景技术

变应性疾病(atopic diseases)包括哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏、药物过敏等，是一组有遗传易感性的个体在环境因素作用下引起的疾病。变应性疾病的流行趋势正在逐年增加。

支气管哮喘(简称哮喘)是常见的变应性疾病之一，是成人和儿童常见的慢性呼吸系统疾病，是全球关注的公共卫生问题。全世界有超过3亿人罹患哮喘，每年大约有25万人死于哮喘，其发病率在发达国家可达人群33％，随着工业化和城市化的进程，哮喘等过敏性疾病的发病率呈明显增加趋势。哮喘的病因和发病机制比较复杂，诸多环节尚未完全清楚。因此进一步探讨哮喘的发病机制、寻找新的防治靶点仍然是哮喘研究的重要内容。

随着研究的不断深入，哮喘发病机制的假说也不断增多，目前普遍认为哮喘的发生发展与气道慢性炎症、气道高反应性(AHR)、遗传机制、免疫反应、气道神经调节失调、神经信号传导机制及其相互作用有关，其中经典的免疫调节机制占据重要位置。经典免疫学说认为哮喘的发病机制与辅助性T细胞(T helper cells，Th cells)亚群功能失衡密切相关，主要表现为Th2细胞功能亢进，分泌Th2细胞因子如IL-4,IL-5,IL-13等可以诱导IgE产生并刺激嗜酸性粒细胞(EOS)增殖、活化脱颗粒，进而分泌多种促炎介质引起气道慢性炎症。研究表明在支气管哮喘免疫反应中，存在着Thl/Th2细胞的比例失衡，即Th2应答占主导的免疫过程是哮喘疾病发生发展的一个主要因素。所以调节两者之间的平衡，对减轻气道炎症、治疗哮喘进程起到重要作用。

但是在近来研究证实针对Th2型细胞因子采取的治疗措施并不能完全有效减轻哮喘的气道炎症，因此不能将哮喘的发病简单归于Th1/Th2功能失衡。并且除Thl/Th2细胞，研究发现Treg和Th17细胞之间的相互作用也参与调节自身免疫和过敏反应。Treg细胞在诱导免疫耐受和控制Th2细胞介导的炎症反应过程中起重要作用。当机体内Treg细胞分化和功能受损时，可增加个体对过敏性疾病的易感性，以及加重气道炎症的严重程度。Treg细胞可抑制一些参与哮喘的炎性细胞如Th2和Th17细胞，EOS和肥大细胞，从而抑制气道炎症的发生和AHR。Treg细胞还可减轻过敏原诱发的气道炎症。当Treg细胞数量显著减少时，过敏患者体内的免疫抑制功能将明显受损；脱敏治疗过敏患者可刺激Treg细胞，增强它的抑制功能，从而可获得长期的免疫耐受和抗过敏保护。与此相反，Th17细胞诱发过敏性气道炎症，包括重度支气管哮喘中的嗜中性粒细胞炎症反应AHR。正常体内，Th17的促炎症作用与Treg的抗炎作用形成平衡，维持机体稳态。而哮喘中Treg/Th17失衡，Th17活化，而Treg抑制是哮喘发生的重要机制，因此，Th17/Treg细胞平衡可介导哮喘的免疫反应，特别是过敏性表型。

共刺激分子及共刺激通路的研究一直是免疫学领域研究的热点。研究表明共刺激分子及共刺激通路通过调控T细胞的活化、Th1/Th2间的平衡及相应的细胞效应因子的产生，在哮喘中诱导免疫耐受和调控气道炎症中起重要作用。最新研究表明共刺激分子及共刺激通路参与对Th17与Treg细胞免疫调控[18-20]。这些对哮喘的治疗提供新途径。