[发明专利]一种双级脑靶向聚合物胶束递药系统的制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种双级脑靶向聚合物胶束的制备方法和应用，其特征在于：它是利用亲水性分子（Ang‑2‑聚乙二醇‑β‑环糊精和cRGD‑聚乙二醇‑β‑环糊精）与疏水性分子（金刚烷‑聚已内酯‑异硫氰酸荧光素）之间的主客体相互作用形成双级靶向胶束。该胶束内核可以包载疏水性抗肿瘤药，通过表面靶向肽（Ang‑2和cRGD）介导的内吞途径穿透血脑屏障并进入胶质瘤细胞，增强化疗药物的治疗效果、降低毒副作用。本发明提供的胶束稳定性高，亲疏水链长和比例可控，靶向效率高，制备方法简单，易于操作，便于后续开发和产业化。

技术领域

本发明属于药物制剂技术和高分子材料领域，更具体涉及一种双级脑靶向聚合物胶束递药系统的制备方法，还涉及一种双级脑靶向聚合物胶束递药系统在胶质瘤靶向药物载体中的用途。

背景技术

胶质瘤是原发性中枢神经系统最常见肿瘤，约占原发性颅内肿瘤的一半。传统疗法包括手术切除、放疗和化疗。然而，由于肿瘤的基因异质性和浸润性增长，手术难以将恶性肿瘤彻底切除。据报道术后化疗联合放疗的5年生存率比单纯放疗增加近4倍，说明化疗是有效的。阿霉素（DOX）是广泛应用且具有广谱抗肿瘤活性的蒽环类化疗药物，其红色荧光还能为药物及其载体在细胞内转运起示踪作用。

然而，血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障（BBTB）严重限制了药物从血管进入肿瘤细胞，导致临床疗效差，此外大量药物在非肿瘤部位释放又增加了其毒副作用。靶向药物递送系统可因其表面配体与血管内皮细胞和神经胶质瘤细胞上过表达的受体之间发生特异性识别，从而克服上述难题。

低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）受体是一种在脑内皮细胞和神经胶质瘤细胞中高表达的多功能受体。由19个氨基酸组成的多肽Angiopep-2（Ang-2）是LRP1的特异性配体，其转运效率比转铁蛋白更高。Ruan等人制备了一种Ang-2修饰的金纳米粒并用于递送DOX至神经胶质瘤。研究发现，与游离药物和无靶向配体纳米粒相比，靶向纳米粒在胶质瘤细胞中的累积显著增多，靶向纳米粒治疗后小鼠中位生存时间比生理盐水组延长了2.89倍。前期研究表明Ang-2可被用来修饰药物载体并介导其穿越血脑屏障和进入靶向胶质瘤。但是可能存在受体饱和，单配体递送系统的靶向效率可能受限。鉴于肿瘤细胞上有多种过表达受体，近年来双靶向递送系统受到了很多关注。环状RGD（cRGD）是另一种多肽配体，与内皮细胞和胶质瘤细胞上过度表达的α_vβ₃整联蛋白受体有高亲和力。Yan等人用cRGD和Ang-2多肽构建了一种双级靶向的脑肿瘤成像纳米探针。实验结果表明，纳米探针可以有效地穿透血脑屏障并准确显示胶质细胞原位移植瘤的边界。

目前，主客体自组装是利用分子间非共价作用来构建“即插即用”多功能递送系统的一种简便有效的制备方法。环糊精（CD，包括α-CD，β-CD和γ-CD）是常用的外部亲水、内腔疏水的主体分子，可以选择性结合尺寸适宜的客体分子。通常，用于偶联靶向基团的亲水外壳和用于载难溶性药物的疏水内核可以通过环糊精及客体分子间的相互作用而连接在一起。常见的客体分子包括苯，金刚烷（Ad），二茂铁，偶氮苯及其衍生物等。Chen等人报道了一种新型超分子前药纳米粒子，该纳米粒子的形成是基于两性离子侧链共聚物（poly(MPC-co-Ada)）上的金刚烷分子和阿霉素-腙-环糊精（DOX-hyd-CD）之间的分子识别。

本发明拟利用β-CD和金刚烷之间的分子识别作用，制备一种携带Ang-2和cRGD两种配体的双级脑靶向递药系统。迄今为止，尚未见利用主客体分子识别作用制备双级脑靶向胶束及其在胶质瘤治疗中的应用相关报道。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种双级脑靶向聚合物胶束递药系统的制备方法，即利用β-CD和金刚烷主客体分子识别作用来构建“即插即用”多功能递送系统，操作简便，方法易行，制得的超分子胶束稳定性高。