[发明专利]一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑异硫代氰酰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。该方法为1‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]硫脲在95～110℃下进行反应得到4‑异硫代氰酰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈，采用酸式盐中和产生的氨气，能使反应很彻底，无偶合水解等杂质的生成。该方法步骤简单，对设备要求低，后处理简单，溶剂及能量消耗少，产品纯度高、收率高，绿色环保，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

恩扎鲁胺是Medivation公司和阿斯特拉制药公司共同研发的雄激素受体拮抗剂，用于治疗既往接受过多西他赛(docetaxel)化学治疗的转移性去势抵抗型前列腺癌患者。其与雄激素受体的结合能力增强，不会引发激动作用，并且临床研究显示，其能延长转移性前列腺癌患者的总存活期达4.8个月，且无严重不良反应。而4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈作为合成恩扎鲁胺的重要原料，备受关注。

专利CN 101222922B报道的4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法为：以水作为溶剂，将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈滴加至搅拌良好的硫光气在水中的不均匀混合物中，反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，收率92％，反应方程式如下所示。

该方法存在以下问题：硫光气是一种剧毒的挥发性液体，其生产、贮运和使用都不安全，对环境的危害较大，不利于工业化生产。

专利CN 104610111A中以4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与三乙烯二胺、二硫化碳反应得到化合物(II)；化合物(II)和BTC反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈；反应方程式如下所示。

此制备方法操作简单，生产成本低，但是所用的二硫化碳使用时危险性较高，且产品需要柱层析提纯，不适于工业化生产。

专利WO2016/051423A2用1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲在氯苯中剧烈回流释放出氨气生成产物4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈：

此方法操作简单，收率较高，所使用的溶剂毒性低，可回收套用，但是需要温度在160℃以上，普通蒸汽达不到要求，必须用专用设备如油浴釜，释放的氨气必须及时排走否则会和产品反应变回原料，必须使用开口式回流设备，释放的氨气刺激性较大对环境造成很大压力，况且在高温长时间(20h以上)反应下会产生很多杂质。产品在氯苯中溶解度很大，在蒸除氯苯过程中需低温高真空，否则会造成产品分解，对设备要求很高，蒸干后需经大量正己烷萃取精制才能得到合格的产品，因此耗费溶剂和能量较高，不适应于工业化生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。该方法采用1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲95～110℃下进行反应得到目标产物，采用酸式盐中和产生的氨气，能使反应很彻底，无偶合水解等杂质的生成。该方法步骤简单，对设备要求低，后处理简单，溶剂及能量消耗少，产品纯度高、收率高，绿色环保，适合于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，其特征是，1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲在95～110℃下进行反应得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，采用酸式盐中和产生的氨气。

反应方程式如下所示

所述酸性盐可以是硫酸氢钠、硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、草酸氢钠、草酸氢钾等中的一种或多种。