[发明专利]一种新型EGFR激酶抑制剂的几种新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及一种新型EGFR激酶抑制剂的几种新晶型。具体地说，本发明涉及N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(6,7,8,9‑四氢吡啶并[1,2‑a]吲哚‑10‑基)‑嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)烯丙酰胺的晶型与制备方法，所述晶型可用于制备治疗和/或预防具有抗药性肿瘤的药物。

技术领域

本发明涉及一种新型EGFR激酶抑制剂的几种新晶型。具体地说，本发明涉及N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的几种新晶型及其制备方法与用途。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，刺激参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞生存，并且已在许多癌症，例如肺癌、头颈部癌和乳腺癌等中得到描述。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争结合到EGFR胞内区磷酸化位点，抑制EGFR自磷酸过程并阻断下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的目的。

吉非替尼、厄洛替尼是EGFR的第一代可逆小分子抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌。但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR小分子抑制剂产生抗药性。研究表明看门残基T790M突变是EGFR基因20号外显子一个突变点，是导致耐药产生的主要机制之一。第二代不可逆抑制剂，如阿法替尼对L858R以及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的患者有显著的疗效。然而第二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR也同样具有很强的抑制作用，从而导致临床治疗过程中大部分患者产生毒副作用，譬如皮疹、腹泻。

因此第三代EGFR抑制剂首先应保持对EGFR^L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体以及T790M抗性突变体有较强的抑制作用，同时应克服第二代抑制剂的毒副作用，即减少对野生型EGFR的抑制作用。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的化合物AZD9291(又名N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺)是一种口服的、不可逆的EGFR抑制剂，该药对EGFR-T790M突变阳性非小细胞肺癌患者有较佳的治疗效果。但是它的代谢物AZ5104对野生型EGFR也有很强的抑制作用。因此仍需开发具有更好药效的新型EGFR抑制剂，本发明的发明人研究发现式(I)所示化合物[以下简称“式(I)化合物”]是一种不可逆的新型EGFR激酶抑制剂。

式(I)化合物的化学名称为N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺。体外激酶活性检测发现式(I)化合物对突变型EGFR激酶，例如EGFR^L858R/T790M激酶具有良好的抑制活性，IC₅₀值小于1nM，对野生型EGFR激酶影响小，具有较好的选择性。体外细胞实验结果表明式(I)化合物对双突变型细胞的抑制作用较好，且对EGFR野生型细胞的抑制小，选择性好。这将有助于降低临床上的不良反应。

本领域技术人员知道，不同的重结晶方法得到的晶型不仅纯度差距较大，收率也难以预期，而且对其稳定性，水溶性等相关性质影响较大。药用活性化合物的晶型结构对合成工艺以及制剂工艺开发研究过程中的意义重大，需要深入研究寻找适合药用的晶型。

发明内容：

第一方面，本发明提供一种如以下式(I)所示的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的命名为I型晶型的晶型及其制备方法，所述的I型晶型具有良好的稳定性，适合制剂开发：