[发明专利]一种利用固体酸催化剂制备阿米替林中间体的方法

说明书

本发明涉及利用固体酸催化剂制备阿米替林中间体的方法，可有效解决阿米替林中间体绿色、清洁、安全生产的问题，其解决的技术方案是，在0‑40℃下将邻苯乙基苯甲酸与ZSM‑5分子筛加入到邻苯乙基苯甲酸、ZSM‑5分子筛质量总和的5‑20倍溶剂中，升温至60‑100℃，回流加热搅拌6‑12个小时，将反应液冷却后，减压过滤，将ZSM‑5分子筛过滤除去，滤液用水洗后，干燥，浓缩，得10,11‑二氢二苯并[a,b]环庚烯‑5‑酮粗品，无水乙醇重结晶，得阿米替林中间体纯品，本发明能显著减少生产中污染废弃物的排放，并能降低生产成本，是制备阿米替林中间体的方法上的创新。

技术领域

本发明涉及药物中间体制备领域，特别是一种利用固体酸催化剂制备阿米替林中间体的方法。

背景技术

阿米替林是临床上常用的三环类抗抑郁药，广泛用于治疗抑郁症、神经官能症、缓解慢性疼痛等其他疾病，属于国家基本药物，具有非常大的市场需求量。在生产上采用的生产工艺是首先由原料邻苯乙基苯甲酸（II）合成出中间体10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮（I），然后再通过格氏反应引入二甲氨丙基侧链。

目前工业上由II制备I的主流方法是采用复配的磷酸作催化剂，通过付克酰基化反应得到产物I。该方法所用的催化剂原料易得，成本较低，但反应后产生大量含有机杂质的废磷酸难以处理，也没有回收利用价值，排放后很长时间内都会对环境造成较大污染。随着社会对环保的要求越来越严格，改用低污染的绿色合成工艺刻不容缓。

ZSM-5分子筛是一种高硅三维交叉直通道的固体酸催化剂，具有较强的酸性。其内部独特的孔结构不仅为择形催化提供了空间限制作用, 而且为反应物和产物提供了丰富的进出通道，可以通过改变分子筛的硅铝比来调节催化剂酸性中心的强弱，目前已广泛应用于石油化工、精细化工等多个领域，然而，用ZSM-5分子筛合成中间体10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮（I）并未见有相关报道，因此，提供一种绿色、清洁、简便制备阿米替林中间体10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮（I）的方法势在必行。

发明内容

针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种利用固体酸催化剂制备阿米替林中间体的方法，可有效解决阿米替林中间体绿色、清洁、安全生产的问题。

本发明解决的技术方案是，在0-40℃下将邻苯乙基苯甲酸（II）与ZSM-5分子筛加入到邻苯乙基苯甲酸（II）、ZSM-5分子筛质量总和的5-20倍溶剂中（固体以g计，液体以mL计），升温至60-100℃，回流加热搅拌6-12个小时，将反应液冷却后，减压过滤，用邻苯乙基苯甲酸（II）、ZSM-5分子筛质量总和的1-2倍溶剂润洗两次，将ZSM-5分子筛过滤除去，滤液用水洗后，干燥，浓缩，得10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮（I）粗品，加入邻苯乙基苯甲酸（II）、ZSM-5分子筛质量总和的2-3倍无水乙醇重结晶，得阿米替林中间体10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮（I）纯品。

所述的ZSM-5分子筛中的硅：铝比为200-25：1（硅铝比是指ZSM-5分子筛骨架中二氧化硅和氧化铝的摩尔比）。

所述的溶剂为二氯乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷、二异丙基醚、甲基叔丁基醚的一种。

所述的ZSM-5分子筛与邻苯乙基苯甲酸（II）的质量比为1:5-20。

本发明以邻苯乙基苯甲酸为原料，利用固体酸ZSM-5分子筛作催化剂，通过付克反应环合，高收率得到阿米替林关键中间体10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮，能显著减少生产中污染废弃物的排放，并能降低生产成本，是制备阿米替林中间体的方法上的创新。

附图说明

图1为本发明中间体10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮的核磁氢谱图。

图2为本发明中间体10,11-二氢二苯并[a,b]环庚烯-5-酮的质谱图。