[发明专利]白蛋白结合型抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一系列肿瘤组织特异性响应的氧化还原敏感的白蛋白结合前药，所述的白蛋白结合前药为抗肿瘤药‑马来酰亚胺分子前药，具体涉及三种多烯紫杉醇‑马来酰亚胺小分子前药，利用前药结构中的马来酰亚胺环作为结合体内血浆白蛋白34位游离巯基的靶头，实现药物经静注进入体内后，与白蛋白快速特异性结合，形成白蛋白‑药物复合物，增强药物稳定性，显著延长药物在体内的循环时间，同时利用EPR效应实现药物在肿瘤组织蓄积。此外，前药结构中选用氧化还原敏感键作为连接键，不仅促进药物在肿瘤细胞内快速释放，还能减轻其对正常细胞的毒性作用，有很强的选择性，实现了多烯紫杉醇增效减毒的目的，有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于药物制剂前体药物设计领域，涉及以内源性血浆白蛋白为载体，设计并合成于肿瘤组织特异性响应的氧化还原敏感前药，及其在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

目前化疗依然是治疗肿瘤的主要途径，但多数抗肿瘤药物因其低溶解性，在血液中易降解代谢，缺乏肿瘤靶向性以及不良反应严重等等都极大地限制了在临床上的使用。为开发高效安全的药物传递系统，我们将抗肿瘤药物进行结构修饰，设计能与体内血浆白蛋白结合的前药，经静注给药后，前药可快速结合体循环中的白蛋白，以其为载体实现药物递送。白蛋白是血浆中含量最多的蛋白质，其在体内半衰期为19天，目前，在药学研究领域，白蛋白作为药物载体的应用非常广泛，许多水溶性差的药物都通过与其结合被运输来改善自身的药代动力学性质。经文献证明，肿瘤部位能聚集大量白蛋白以满足其生长的营养供应，另外基于EPR效应和白蛋白相关受体转运作用，均使白蛋白能靶向并聚集到肿瘤组织，所以目前白蛋白作为抗肿瘤药物的优良载体。其载药方式主要有两类，一是将药物包埋于白蛋白纳米颗粒中，二是利用白蛋白分子表面的活性基团，将药物以共价或非共价的方式结合到白蛋白分子上。

其中经文献报道马来酰亚胺结构可与白蛋白34位半胱氨酸的游离巯基通过迈克尔加成形成白蛋白-药物共轭物，且白蛋白中游离巯基占血浆中总巯基含量的80％以上，而且活性很强，可以说是体循环中很特殊的存在。故我们设计以马来酰亚胺结构作为共价结合白蛋白的靶头，设计一系列抗肿瘤药物-马来酰亚胺前药，实现药物在体内靶向到肿瘤组织的递送。

发明内容

本发明的第一个目的旨在提供一系列由不同连接键连接，在血液中能快速结合白蛋白，增强药物稳定性，显著延长药物循环时间，在肿瘤细胞内迅速释放化疗药物，具有很强抗肿瘤活性的抗肿瘤药物-马来酰亚胺前药，所述的抗肿瘤药物包括紫杉烷类，蒽醌类；核苷类药物等。

本发明第二个目的在于提供上述不同连接键连接的前药的合成方法。

本发明的第三个目的是提供并比较上述不同连接键的前药对药物释放，细胞毒性以及抗肿瘤药物效果上的影响。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明所述的抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药为抗肿瘤药物和马来酰亚胺直接通过酯键、肿瘤环境敏感键连接，所述的肿瘤环境敏感键为pH敏感键或还原环境敏感键，所述的pH敏感键为腙键、碳酸酯键，所述的还原环境敏感键为单硫醚键、二硫醚键、二硫键或金属蛋白酶敏感键。优选地，本发明设计并合成由不同连接键(氧化敏感的硫醚键，还原敏感的二硫键和作为对照的酯键)连接的抗肿瘤药物-马来酰亚胺前药，利用前药结构中的马来酰亚胺环在药物静注进入体内后迅速结合血浆中白蛋白形成白蛋白-药物复合物，靶向到肿瘤组织发挥抗肿瘤效果。

以多烯紫杉醇为例，其所述的多烯紫杉醇-马来酰亚胺前药的结构式通式如下：

n＝0,1,2。

优选结构为：

本发明所述的前药，以马来酰亚胺环作为结合血浆白蛋白的靶头，分别设计合成由不同连接链(氧化敏感的硫醚键，还原敏感的二硫键和非敏感键酯键)连接的多烯紫杉醇-马来酰亚胺前药，具体的合成路线及方法如下：