[发明专利]白蛋白结合型抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药

权利要求书

1.白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药，其特征在于，抗肿瘤药物和马来酰亚胺直接通过肿瘤环境敏感键连接，所述的肿瘤环境敏感键为还原环境敏感键，所述的还原环境敏感键为单硫醚键、二硫键；所述的抗肿瘤药物为紫杉烷类，蒽醌类或核苷类药物。

2.如权利要求1所述的白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药，其特征在于，其结构式为：

b：

c：

n＝0，1，2。

3.根据权利要求2所述的白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药，其特征在于，结构中的3，3’-二硫代二丙酸和3，3’-硫代二丙酸可以用2，2’-二硫代二乙酸和2，2’-硫代二乙酸替换。

4.如权利要求2所述的白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药的制备方法，其特征在于，

(1)还原敏感的二硫键相连的多烯紫杉醇-马来酰亚胺分子前药的合成：N-(2-羟乙基)马来酰亚胺在DAMP的催化下，与3，3’-二硫代二丙酸酐在N₂保护下室温反应，柱层析分离纯化；在HATU和N-甲基吗啉催化下，与多烯紫杉醇反应，柱层析分离纯化即得；

(2)氧化敏感的硫醚键相连的多烯紫杉醇-马来酰亚胺分子前药的合成：N-(2-羟乙基)马来酰亚胺在DAMP的催化下，与3，3’-硫代二丙酸酐在N₂保护下室温反应，柱层析分离纯化；在HATU和N-甲基吗啉催化下，与多烯紫杉醇反应，柱层析分离纯化即得。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还原敏感的二硫键或氧化敏感的硫醚键连接的多烯紫杉醇-马来酰亚胺分子前药合成中，催化剂HATU可以替换为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺、1-羟基苯并三唑缩合剂；N-甲基吗啉可以替换为三乙胺或N-乙基二异丙胺。

6.权利要求1-3任何一项所述的白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药在制备白蛋白结合型前药中的应用。

7.权利要求1-3任何一项所述的白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药在制备长循环药物中的应用。

8.权利要求1-3任何一项所述的白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.权利要求1-3任何一项所述的白蛋白结合型抗肿瘤药物-马来酰亚胺分子前药在制备注射给药、口服给药或局部给药靶向药物中的应用。