[发明专利]法舒地尔杂质Ⅰ的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种法舒地尔杂质Ⅰ的制备方法。

背景技术

Fasudil(盐酸法舒地尔)又名六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂盐酸盐,其结构为：

是目前唯一上市的Rho激酶抑制剂。它可通过抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管平滑肌舒张，扩张血管。临床上适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉及引起的脑缺血症状。

研究发现，法舒地尔或其盐在溶液或空气中不稳定，容易被氧化，生成一种极性较大的杂质。专利CN102250066A首次公开了法舒地尔杂质Ⅰ(式Ⅰ)的结构及其制备方法。该法通过将法舒地尔或其盐经氧化剂直接氧化，如：二乙酸碘苯、过氧乙酸等，然后经柱层析分离得到法舒地尔杂质Ⅰ。该方法虽然简单，但并不是专一的有效的方法。根据该化合物的结构，如果选择直接氧化，产物大部分应为异喹啉氧化物(式Ⅲ)

很难得到法舒地尔杂质Ⅰ，且该专利最好的收率仅为14％。

另外，该杂质在市面上的销售价格昂贵，可选的供应商稀少。

由此可见，设计专一化制备方法，减少副产物生成，提高产物收率，降低成本是商业化生产和批量化供应的是整个制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种工艺简单，反应专一，产品收率高，成本低廉的法舒地尔杂质Ⅰ的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：一种法舒地尔杂质Ⅰ的制备方法，其特征在该制备方法包括如下步骤：

(1)将法舒地尔或其盐溶解在第一溶剂中，在第一碱作用下，与酰基过氧化物反应，生成酰基羟胺；(2)酰基羟胺溶解在第二溶剂中，0～10℃下滴加第二碱的水溶液，搅拌反应，经柱层析纯化制得法舒地尔杂质Ⅰ。

其中，在步骤(1)中，所述的第一溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种，优选N，N-二甲基甲酰胺。

步骤(1)中，所述的第一碱为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶中的一种，优选磷酸氢二钾。且第一碱与法舒地尔或其盐的物质的量比为：1～3:1，优选2:1。

步骤(1)中，所述的酰基过氧化物为过氧化二苯甲酰、过氧化二乙酰、过氧化乙酰苯甲酰、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧乙酸叔丁酯中的一种，优选过氧化二苯甲酰。且酰基过氧化物与法舒地尔或其盐的物质的量比为：1～2:1，优选1.5:1。

步骤(1)中，反应温度为0～50℃，优选25℃。

步骤(2)中，所述的第二溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种，优选四氢呋喃。

步骤(2)中，所述的第二碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，优选氢氧化锂。且第二碱与酰基羟胺的物质的量比为1.1～1。

步骤(2)中，水的体积与溶剂的体积之比为0.1～1:1，优选0.2:1。本发明通过使用廉价的酰基过氧化物作为反应物，使得反应专一，副产物少，操作简单，工艺稳定，重现性好，且产物总收率提高到90％以上，降低了成本，有利于商业化生产和批量化供应。

附图说明

为了更清楚的说明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需使用的附图作简单介绍，显而易见的，下面描述中的附图仅仅是发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为实施例1中酰基羟胺的MS谱图，

图2为实施例1中酰基羟胺的1HNMR谱图，

图3为实施例1中酰基羟胺的HPLC谱图，

图4为实施例2中法舒地尔杂质Ⅰ的MS谱图，

图5为实施例2中法舒地尔杂质Ⅰ的1HNMR谱图，

图6为实施例2中法舒地尔杂质Ⅰ的HPLC谱图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面结合附图和具体实施例，对本发明进行更详细的说明。本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是用于限制本发明。

法舒地尔杂质Ⅰ的制备