[发明专利]N-13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种N‑13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构如式I所示，该化合物结构骨架较为新颖并且具有抗肿瘤活性以及蛋白激酶抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物和蛋白激酶抑制剂。新型吲哚咔唑类化合物的制备方法，用大米发酵方法从放线菌Streptomyces sp.CICC 11026的发酵产物中制备得到，可通过对发酵产物进行乙酸乙酯萃取后，再用凝胶色谱和反相色谱分离纯化得到，易于操作和实施。

技术领域

本发明涉及放线菌培养制备化合物领域，具体涉及一种N-13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物的制备方法。

背景技术

星孢菌素(STA)属于吲哚咔唑生物碱类天然产物，大量研究表明，其具较强的抗肿瘤活性、抗菌作用、抑制血小板聚集等药理活性并且对大部分的蛋白激酶均有较强的抑制活性，也正是由于其抑制蛋白激酶的选择性差，而限制了其成药性的可能。而随后发现的衍生物则呈现选择性的抗肿瘤和蛋白激酶抑制活性，并且已有多个进入临床相关试验。目前其半合成得到的衍生物Midostaurin在治疗FTL3突变急性髓性白血病(AML)临床研究取得了重大突破，并有诺华公司研发成一种口服多激酶抑制剂，开发用于具有FTL3突变的急性髓性白血病(AML)患者的治疗。从已经进入临床试验的吲哚咔唑类衍生物来看，该类化合物仍然具有进一步开发的前景，挖掘以新吲哚咔唑类化合物为主产物的放线菌，以求得结构新颖活性较优的衍生物，来用于治疗癌症相关的如急性髓系白血病、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等疾病以及蛋白激酶相关的神经性变性疾病如帕金森和皮肤类的如银屑病,重型牛皮癣等疾病的新药研发具有重要的社会和经济意义。

发明内容

本发明提供了一种N-13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物及其制备方法和应用，该化合物具有结构较为新颖的骨架类型，用大米发酵方法从放线菌Streptomycessp.CICC 11026的发酵产物中制备得到，该化合物具有抗肿瘤活性以及蛋白激酶抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物和蛋白激酶抑制剂。

一种N-13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物，为式Ⅰ结构：

本发明提供式Ⅰ结构的具有抗肿瘤活性的新型吲哚咔唑类化合物的制备方法，由放线菌Streptomyces sp.CICC 11026经大米发酵产生，再通过分离纯化得到，易于操作和实施。

一种N-13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将放线菌Streptomyces sp.CICC 11026接种于高氏一号液体培养基中，摇床培养，得到接种有放线菌的发酵培养基；

2)取步骤1)中接种有放线菌的发酵培养基，接种于大米发酵培养基中，静置培养，得到固体发酵产物；

3)将固体发酵产物分离纯化得到N-13酪氨酸衍生物取代的吲哚咔唑化合物。

步骤1)中，放线菌Streptomyces sp.CICC 11026采用中国工业微生物菌种保藏管理中心(CICC)市售菌种，编号为11026，选购网址：http://www.china-cicc.org/。

所述的摇床培养的条件为：20～35℃、100rpm～300rpm摇床培养2～5天；进一步，所述的摇床培养的条件为：25～30℃、150rpm～210rpm摇床培养3～4天。

步骤2)中，所述的大米发酵培养基由大米、水和海盐组成，所述的大米、水与海盐之比为40g：40mL～80mL：0.5g～3g。

所述的静置培养的条件为：23～33℃静置培养60～80天；进一步，所述的静置培养的条件为：25～30℃静置培养68～73天。