[发明专利]一种海鞘碱-743中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种海鞘碱‑743中间体的制备方法。具体而言，本发明特别涉及一种如式I所示的用于合成海鞘碱‑743的中间体的制备方法。所述方法通过如式X所示的化合物在手性相转移催化剂的作用下经保护基团的转换得到如式V所示的手性中间体，中间体V经酯化反应得到如式IV所示的中间体，然后经过分子内环化反应和脱保护基团得到如式I所示的用于合成海鞘碱‑743的中间体。该方法具有反应条件温和，操作简便，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

本申请是申请号为201310526056.6，申请日为2013年10月29日，发明名称为“一种海鞘碱-743中间体的制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种海鞘碱-743中间体的制备方法。

背景技术

海鞘碱-743(ET-743)是一种自加勒比海鞘中分离得到的具有很高的抗肿瘤活性的四氢异喹啉类生物碱，其抗肿瘤活性主要是通过自身形成亚胺正离子或类似中间体对DNA进行烷基化修饰来实现的(Chem.Rev.2002,102,1669)。ET-743对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一种新颖的能与DNA结合的抗癌药物。海鞘碱-743由西班牙PharmMar公司开发，于2007年在欧盟批准上市作为治疗软组织肉瘤的罕见药，用于治疗传统化疗无效的晚期软组织肉瘤患者。

海鞘碱-743在自然界的含量极低，是从加勒比海背囊动物红树海鞘(Ecteinascidia turbinate)中提取得到的，1吨海鞘中只能分离得到1克海鞘碱-743，天然来源的海鞘碱-743不能满足临床用药需求。

为此，化学家们一直致力于海鞘碱-743的合成研究，西班牙PharmaMar公司报道了源于生物发酵产物番红菌素B的半合成方法(如方案1所示)。该合成方法从番红菌素B(XIV)出发，通过21步的线性步骤，以1.5％的总合成收率制得海鞘碱-743(WO0187895)。由于生物发酵番红菌素B的效率较低，且分离纯化困难，仍不能有效解决海鞘碱-743的供给问题。

方案1.海鞘碱-743半合成方法(PharmaMar)

从长远来看，全合成海鞘碱-743是解决海鞘碱-743药源问题的有效途径，值得关注和重视。迄今对海鞘碱-743的全合成报道来自以下三个课题组：Corey课题组，线性步骤36步，总收率2.04％(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202；Org.Lett.2000,2,993)；Fukuyama课题组，线性步骤50步，总收率0.56％(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552)；Zhu课题组，线性步骤31步，总收率1.70％(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87)。

在Corey的全合成方法(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202)中，如式I所示的化合物是合成海鞘碱-743的关键中间体(如方案2所示)。

方案2.海鞘碱-743全合成方法(Corey)