[发明专利]TRIM72通过泛素化FUS蛋白突变体作为ALS的潜在治疗性靶标

说明书

提供了包含清除剂的药物组合物，其中该清除剂用于清除FUS突变体。还提供了用于治疗或预防或缓解ALS的方法。

相关申请

技术领域

本公开的实施方式总体上涉及生物医学，更具体地涉及药物组合物、用于清除FUS突变体的清除剂在制备药物中的用途和用于治疗或预防或缓解ALS的方法。

背景技术

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，也被称为葛雷克氏症(Lou Gehrig's disease)和运动神经元疾病(MND)，其是一种导致控制随意肌的神经元死亡的特殊疾病。有些人还使用术语“运动神经元疾病”来表示其中ALS最常见的一组病症。ALS具有肌肉僵硬、肌肉抽搐以及由于肌肉尺寸减小而逐渐恶化无力的特征。这导致说话、吞咽及最终呼吸困难。对于90％至95％的病例，病因尚不清楚。约5-10％的病例从个人父母遗传而得。这些遗传病例中约有一半是由于四种特定基因SOD1、TDP-43、FUS和C9orf72所致。诊断是基于个人体征和症状，并进行测试以排除其它潜在病因。尚无ALS的治愈方法。命名为力鲁唑(riluzole)的药物可以延长寿命约两至三个月。无创通气可以改善生命质量且延长寿命。该疾病通常始于60岁左右，并且对于遗传性病例约始于50岁。从发病到死亡的平均生存期为两至四年。约10％存活长于10年。大多数死于呼吸衰竭。在世界许多地方，ALS的发病率未知。在欧洲和美国，每年每100,000人中约有两人受此疾病影响。

物理疗法对于ALS患者的康复发挥重要作用。具体而言，物理治疗师和职业治疗师可以设定目标并通过延迟力量丧失、保持耐力、限制疼痛、改善言语和吞咽、预防并发症和促进功能独立性来为ALS患者带来益处。在整个ALS期间，职业治疗和专用设备(如辅助技术)也可以增强人们的独立性和安全性。低影响的轻度有氧运动如进行日常生活、散步、游泳和动感单车可以强化未受影响的肌肉、改善心血管健康并且帮助人们对抗疲劳和抑郁。运动范围和伸展运动可以帮助预防疼痛性痉挛和肌肉缩短(收缩)。物理治疗师和职业治疗师可以建议提供这些益处而又不会使肌肉过度劳累的锻炼。他们会建议如坡道、支撑、步行器、浴室设备(淋浴椅、马桶提升器等)和轮椅等有助于人们保持可活动的设备。职业治疗师可以提供或推荐使ALS人们在日常生活中尽可能保持安全性和独立性的设备和改装产品。

此外，科学家还一直在研究ALS致病基因以提供越来越多有效治疗性的ALS靶标。

越来越多的证据表明，RNA代谢异常(包括RBP功能获得、RNA解旋酶功能丧失和mRNA前体剪接的错误加工)会导致神经退行性疾病。其中，编码两个结构相似的RBP(TDP-43和FUS)基因的突变与具有遗传和病理学重叠的神经退行性疾病的ALS有关。更惊奇的是，在大多数ALS群体中发现了泛素阳性的错定位的TDP-43和FUS，尽管其中的一些人不携带这两个种RBP突变，这突显了RBP功能障碍在发病机理中的关键作用。然而，由这些RBP功能障碍引起的潜在神经退行性疾病的疾病机制仍然未知。

最近，已经在非翻译性胞质mRNA复合物(也被称为应激颗粒(SG)，一种通常在应激条件下出现以暂时停止细胞质mRNA翻译起始的结构)中鉴定出了TDP-43和FUS以及许多其它RBP，它们包含低复杂性域(LCD)，也被称为内在无序区(IDR)。如同TDP-43和FUS，那些RBP基因中的突变也与包括ALS和FTD在内的神经退行性疾病有关。在ALS和FTD患者标本中，错定位的TDP-43与SG标志物共定位，而在经培养的细胞中，在应激诱导的SG中发现了过表达的突变TDP-43和FUS。VCP中的突变体，一种编码与SG自噬清除有关的蛋白的基因，也是与ALS和FTD密切相关。综上所述，这些数据认为SG的错误加工可能造成疾病病因。然而，尚不清楚野生型和突变型RBP的内源性水平在SG形成和相变中如何表现和起作用，尤其是在面临压力挑战的疾病靶标神经元中，部分原因是由于对合理的细胞模型和动物模型的迫切需求。

因此，亟待进一步探索和改善用于治疗ALS的方法。

发明内容