[发明专利]依利格鲁司他的合成方法及其中间体化合物

说明书

本发明涉及依利格鲁司他的合成方法及其中间体化合物。具体而言，本发明属于有机化合物的合成领域，涉及依利格鲁司他及其可药用盐的合成方法，还涉及该方法中所用的中间体化合物以及其制备方法。本发明的依利格鲁司他的合成方法与现有合成方法相比，采用了新的合成中间体和合成步骤，具有操作便利、收率高、中间体和目标产物的纯度好等特点，且易于进行工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成领域。具体而言，本发明涉及依利格鲁司他(Eliglustat)及其可药用盐的合成方法，还涉及该方法中的中间体化合物以及其制备方法。

背景技术

戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖苷脂沉积症，主要是因编码葡糖基神经酰胺合酶的结构基因突变导致该酶缺乏，致使巨噬细胞内的葡萄糖脑苷酯不能被进一步水解而堆积在溶酶体中，导致细胞失去原有的功能，造成骨骼、骨髓、脾脏、肝脏和肺部的病变。依利格鲁司他(Eliglustat)是由赛诺菲(Sanofi)公司旗下的健赞(Genzyme)公司开发的一种葡糖基神经酰胺合酶抑制剂。美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年9月17日授予该药孤儿药地位，并于2014年8月19日正式批准其上市(商品名Cerdelga)，用作I型戈谢病成人患者的一线口服药物。根据美国医学会杂志(Journal of the American MedicalAssociation)的文章报道，口服该药物的治疗能够显著改善I型戈谢病患者的脾体积、血红素水平、肝体积和血小板计数。

依利格鲁司他的化学名为：N-[(1R，2R)-2-(2，3-二氢-1，4-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-羟基-1-(吡咯烷基甲基)乙基]辛酰胺，其结构式为：

目前，依利格鲁司他合成路线主要有以下几种：

路线一、专利US7196205B2报导了一种如下的合成路线：

以中间体I和中间体II进行酰胺化反应后制得目标产物。

中间体A含有两个手性中心，该中间体是关键化合物。该化合物的合成是该专利中描述的关键步骤，该专利详细描述了中间体A的合成步骤，如下所示。

该专利还介绍了用N-羟基丁二酰亚胺制备中间体B的方法，中间体B更有利于酰胺化反应的进行。

但是，该路线原辅料难以获得，催化剂昂贵，收率低且难以顺利实现产业化。

路线二、专利CN104557851A报道了一种合成依利格鲁司他的新路线，该路线以中间体C和中间体D为关键起始原料，利用手性配体构建两个手性中心。

该专利同时也介绍了中间体D的合成方法：

方法1：

利用吡咯烷和卤代硝基烷反应得到中间体D。

方法2：

通过还原反应得到中间体D。

该路线手性配体难以获得且价格昂贵，关键中间体D为硝基化合物，在制备和使用过程中存在较大的安全隐患。

路线三、专利CN105646442A报道了一种制备依利格鲁司他的方法。该路线以中间体G为起始原料，通过多步反应，最后与辛酰氯反应得到目标产物。

该路线只涉及了中间体G到依利格鲁司他的合成，并未交代如何合成中间体G。而且多步的上保护基和脱保护基导致收率很低，成本提高，且操作过于复杂，并不利于工业化生产。