[发明专利]依利格鲁司他的合成方法及其中间体化合物

权利要求书

1.一种制备依利格鲁司他及其可药用盐的方法，

该方法包括如下步骤：

(a-1)将化合物V经磺酰化反应得到化合物VI，

其中，R₅是氢或羟基保护基，所述羟基保护基选自C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、烯丙基、2-四氢吡喃基、-CH₂Ar、酰基或硅保护基，其中Ar为未取代或取代的C_5-10芳基，其中所述的取代的C_5-10芳基上的取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_5-10芳基和硝基，所述的酰基是指基团-CO-R，其中R为C_1-6烷基、C_5-10芳基、C_5-10芳基C_1-6烷基，其中所述硅保护基选自t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si或Me₃Si，

M是C_1-6烷基、C_5-10芳基、取代的C_5-10芳基或取代的C_1-6烷基，其中所述的取代的C_1-6烷基上的取代基选自C_1-6烷氧基、卤素、C_5-10芳基和硝基，所述的取代的C_5-10芳基上的取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_5-10芳基和硝基，(a-2)将化合物VI与吡咯烷反应制得化合物VII，

(a-3)将化合物VII经金属催化氢化或有机磷试剂还原得化合物VIII，

其中，当R₅是氢时，所述化合物VIII为一水合物结晶形式，其X-射线衍射图谱具有在以下2θ角(°)位置的特征性衍射峰：17.5、18.5、19.9、21.3、25.7；

(a-4)将化合物VIII与化合物IX经酰胺化反应得化合物X，

其中，R₆选自羟基、卤素或丁二酰亚胺氧基，

当R₅是氢时，化合物X为依利格鲁司他，

或者

当R₅是羟基保护基时，继续进行以下步骤：

(a-5)将化合物X脱去羟基保护基得到依利格鲁司他，

2.如权利要求1所述的方法，其中所述的R₅为氢。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述的步骤(a-1)中，磺酰化反应使用磺酰基卤化物；反应中不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，在使用催化剂时，所使用的催化剂是DMAP；反应中使用的碱是有机碱。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述磺酰基卤化物为C_1-6烷基磺酰氯、C_5-10芳基磺酰氯、取代的C_5-10芳基磺酰氯或取代的C_1-6烷基磺酰氯，其中所述的取代的C_1-6烷基上的取代基选自C_1-6烷氧基、卤素、C_5-10芳基和硝基，所述的取代的C_5-10芳基上的取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_5-10芳基和硝基。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述磺酰基卤化物为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述有机碱为吡啶。