[发明专利]重组单克隆抗TNFα抗体的水性药用组合物

说明书

本发明涉及针对TNFα的重组单克隆抗体的改进的水性药用组合物及其产生方法。本发明还涉及针对TNFα的重组单克隆抗体的改进的水性药用组合物治疗TNFα介导的疾病的用途。所提出的发明使得能够防止在蛋白质的聚集体和片段的形成中或在溶液中的蛋白质的修饰中表示的物理‑化学不稳定性，并且还防止在冷冻/解冻、搅动和振荡期间的不稳定性。

发明的技术领域

本发明涉及医学药理学，并且特别是涉及特异性地结合或中和TNFα的人抗体的水性药用组合物及其用途。

发明背景

肿瘤坏死因子α(TNFα)为天然存在的哺乳动物细胞因子，其由各种类型的细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)响应内毒素或其他刺激而产生。TNFα为炎性、免疫和病理生理反应的主要介质(Grell,М.,etаl.(1995)Cell,83:793-802)。

可溶性TNFα通过裂解前体跨膜蛋白形成(Kriegler,et al.(1988)Cell 53:45-53)，并且17千道尔顿(kDa)的分泌型多肽聚集形成可溶性同源三聚体复合物(Smith,etal.(1987),J.Biol.Chem.262:6951-6954；Butler,et al.(1986),Nature 320:584；Old(1986),Science 230:630)。然后这些复合物与多种细胞上发现的受体结合。结合产生许多促炎作用，包括(i)释放其他促炎细胞因子，比如白细胞介素(IL)-6、IL-8和IL-1，(ii)释放基质金属蛋白酶，和(iii)上调内皮细胞粘附分子表达，通过将白细胞吸引到血管外组织中进一步扩大炎性和免疫级联。

存在许多与TNFα水平升高相关的障碍。例如，已显示TNFα表达在许多人类疾病中上调，包括慢性疾病，比如类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、脓毒症、充血性心力衰竭、支气管哮喘和多发性硬化。TNFα也称为促炎细胞因子。

在生理学上，TNFα还与预防特定感染有关(Cerami.et al.(1988),Immunol.Today9:28)。TNFα由已被革兰氏阴性细菌的脂多糖激活的巨噬细胞释放。因此，TNFα似乎是一种非常重要的内源性介质，其参与与细菌性脓毒症相关的内毒素性休克的发展和发病机制。

阿达木单抗(AbbVie,Inc.)为对人类TNF特异性的人重组单克隆IgG1抗体。该抗体也称为D2E7。阿达木单抗由1330个氨基酸组成，在US 6090382(WO9729131)中描述并获得专利，阿达木单抗的描述特此通过参考以其全部结合。阿达木单抗一般地通过重组DNA技术在哺乳动物细胞表达系统(比如中国仓鼠细胞)中产生。阿达木单抗特异性地与TNF结合并通过阻断其与细胞表面上的TNF受体p55和p75的相互作用来中和TNF生物学功能。

多种阿达木单抗制剂为本领域已知的(参见例如WO2004016286和WO2012065072)。

WO2004016286描述了用于稳定用于治疗TNFα介导的疾病的抗体的液体组合物，其包含抗体比如阿达木单抗、缓冲系统、聚山梨醇酯和溶液等渗剂例如甘露醇和氯化钠。组合物使用柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液(Humira制剂1)。以上制剂具有许多缺点：1)高浓度抗体的胶体稳定性不足，2)热应激条件下的稳定性不足，和3)长期储存期间的聚集。

WO2012065072描述了用于稳定用于治疗TNFα介导的疾病的抗体的液体组合物，其包含抗体比如阿达木单抗以及甘露醇、聚山梨醇酯80(Humira制剂2)。以上制剂具有许多缺点：1)明显的冷冻和解冻不稳定性，和2)聚集温度低。

因此，需要提供一种新的药物，其包含结合TNFα的抗体，比如阿达木单抗。

本发明涉及包含阿达木单抗的稳定的水性组合物，使其能够长期储存，并且还具有对冷冻-解冻和热应激的良好耐受性。

发明概述