[发明专利]用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合

说明书

本发明涉及化合物aprocitentan，{5‑(4‑溴‑苯基)‑6[2‑(5‑溴‑嘧啶‑2‑基氧基)‑乙氧基]‑嘧啶‑4‑基}‑磺酰胺，及其作为内皮素受体拮抗剂与其它活性成分或治疗剂(包括血管紧张素受体阻滞剂，和/或钙通道阻滞剂，以及优选利尿剂(噻嗪类利尿剂))联合使用用于预防或治疗一些内皮素相关疾病的用途。本发明进一步涉及药物组合物，其包含aprocitentan与所述其他活性成分或治疗剂的组合。本发明还涉及这样的药物组合物，其包含新颖晶型的aprocitentan。

技术领域

本发明涉及化合物aprocitentan及其作为内皮素受体拮抗剂与其它活性成分或治疗剂(包括血管紧张素受体阻滞剂(尤其是缬沙坦)，和/或钙通道阻滞剂(尤其是氨氯地平)，以及优选利尿剂(其是噻嗪类利尿剂(尤其是氢氯噻嗪或氯噻酮)))联合使用用于预防或治疗一些内皮素相关疾病的用途。本发明进一步涉及包含aprocitentan与所述其他活性成分或治疗剂组合的药物组合物。本发明还涉及这样的药物组合物，其包含新颖晶型的aprocitentan；由这样的晶型制备的药物组合物，以及涉及所述晶型与所述其它活性成分或治疗剂组合用于预防或治疗所述内皮素相关疾病的用途。

背景技术

Aprocitentan，{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺酰胺(以下也称为“COMPOUND”))，具有结构式I:

式I化合物，也称为ACT-132577，是内皮素受体抑制剂，可用作内皮素受体拮抗剂。式I化合物是先前在WO 02/053557中一般性公开的结构家族成员。特别地，式I化合物虽然显示出内皮素受体拮抗剂活性，但与相应的烷基化衍生物相比，在体内表现出更长的半衰期和更短的清除率。这使得式I化合物特别适用于长效药物组合物，如WO 2009/024906中所公开的。

由于式I化合物抑制内皮素结合的能力，其可用于治疗与内皮素引起的血管收缩、增殖或炎症增加相关的内皮素相关疾病。此类疾病的实例是高血压，肺高血压(pulmonaryhypertension)，冠状动脉疾病，心功能不全，肾和心肌缺血，肾衰竭，脑缺血，痴呆，偏头痛，蛛网膜下腔出血，雷诺氏综合征，指(趾)端溃疡(digital ulcers)和门静脉高压症。它们还可用于治疗或预防动脉粥样硬化，球囊血管成形术后再狭窄或支架成形术后再狭窄，炎症，胃和十二指肠溃疡，癌症，黑色素瘤，前列腺癌，前列腺肥大，勃起功能障碍，听力丧失，黑朦，慢性支气管炎，哮喘，肺纤维化，革兰氏阴性败血症，休克，镰状细胞性贫血，肾小球肾炎，肾绞痛，青光眼，结缔组织疾病，糖尿病并发症的治疗和预防，血管或心脏手术或器官移植术后并发症，环孢菌素治疗并发症，疼痛，高脂血症以及目前已知与内皮素有关的其他疾病。内皮素相关疾病的具体实例是包括高血压的高血压相关疾病，包括特别难以治疗/难治性高血压(resistant hypertension)；肺高血压；心力衰竭，尤其包括慢性心力衰竭；降低处于心血管疾病风险的患者(如患有冠状动脉疾病的患者和/或已证实充血性心力衰竭的临床症状的患者)发生重大心血管事件(如心力衰竭，心肌梗塞，中风或心血管病因死亡)的风险；心绞痛；和舒张功能障碍；勃起功能障碍；CKD(特别是由Kidney Disease ImprovingGlobal Outcomes(KDIGO)指南定义的1至4期CKD(特别是3期的CKD)，特别是由原发性高血压(尤其是难治性高血压)引起的/与之相关的CKD)；糖尿病，和糖尿病相关疾病，如糖尿病性动脉病，糖尿病肾病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性血管病变；以及降低患有糖尿病并伴有至少一种其他心血管风险因子(如高血压，尤其是难治性高血压)的患者发生重大心血管事件(如心力衰竭，心肌梗塞，中风或心血管病因死亡)的风险。