[发明专利]具有针对携带EGFR或HER2外显子20突变之癌细胞的抗肿瘤活性的化合物

说明书

本公开内容提供了通过施用第三代酪氨酸激酶抑制剂(例如波齐替尼或阿法替尼)来在被确定具有EGFR和/或HER2外显子20突变(例如插入突变)的患者中治疗癌症的方法。

本申请要求于2016年11月17日提交的美国临时专利申请No.62/423,732、2016年11月29日提交的美国临时申请号62/427,692和2017年10月16日提交的美国临时申请号62/572,716的权益，其各自的全部内容通过引用并入本文。

包含在4KB(在Microsoft Windows中测量的)的并且于2017年11月17日创建的名为“UTFCP1306WO.txt”的文件中的序列表通过电子提交随同提交，并且通过引用并入本文。

背景

本发明在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号CA190628的政府支持下完成。政府对本发明具有某些权利。

1.技术领域

本发明一般地涉及分子生物学和医学领域。更具体地，其涉及治疗具有EGFR和/或HER2外显子20突变(例如插入突变)的患者的方法。

2.背景技术

大约10％至15％的NSCLC具有激活的EGFR突变。对于其肿瘤具有“经典的”敏感突变(L858R和外显子19缺失)的这些患者的大多数，TKI(例如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib))与单独的化学治疗相比提供显著的临床益处，其中约70％经历客观响应(objective response，OR)、改善的无进展存活(progression free survival，PFS)和生活质量(Maemondo et al.，2010)。然而，大约10％至12％的EGFR突变体NSCLC肿瘤在EGFR的外显子20内具有框内插入(Arcila et al.，2012)，并且通常对EGFR TKI具有抗性。此外，NSCLC中90％的HER2突变是外显子20突变(Mazieres et al.，2013)。EGFR和HER2外显子20突变一起占NSCLC患者的约4％。迄今为止的数据表明，HER2的可用TKI(阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奈拉替尼(neratinib)、达克替尼(dacomitinib))在患有HER2突变体肿瘤的患者中具有有限的活性，其中许多研究报道OR率低于40％(Kosaka etal.，2017)，尽管在用阿法替尼治疗的HER2小鼠模型中观察到一些临床前活性(Perera etal.，2009)。

EGFR和HER2的外显子20包含两个主要区域，c-螺旋(EGFR中第762至766位残基和HER2中第770至774位残基)和c-螺旋之后的环(EGFR中第767至774位残基和HER2中第775至783位残基)。EGFR外显子20插入D770insNPG的晶体学已显示在第764位残基之后的插入中诱导针对第一代TKI之抗性的稳定且脊状的活性构象。然而，EGFRA763insFQEA的建模示出在第764位残基之前的插入没有表现出这种作用并且不诱导药物抗性(Yasuda et al.，2013)。此外，在其中插入是在c-螺旋之后的环中的EGFR外显子20驱动之NSCLC(EGFRH773insNPH)的患者来源的异种移植物(patient derived xenograft，PDX)模型中，发现第三代EGFR TKI奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)和罗西替尼(rociletinib)(CO-1696)具有最小活性(Yang et al.，2016)。在稀有的EGFR和HER2外显子20突变的最近的研究中，作者发现了对基于共价喹唑啉的第二代抑制剂(例如达克替尼和阿法替尼)的不均一响应；然而，靶向更常见的外显子20插入突变所需的浓度高于临床上可达到的浓度(Kosaka etal.，2017)。因此，对鉴定克服具有在EGFR和HER2中的外显子20突变(特别是插入突变)的NSCLC肿瘤的固有药物抗性的新治疗存在显著的临床需求。

发明内容