[发明专利]克罗拉滨的前体药物

说明书

本发明提供克罗拉滨的前体药物。本发明的化合物为具有通式(I)的化合物或其在药剂学上所接受的盐类，其中R¹为氢(H)或‑C(＝O)‑X‑R³，且R²为氢或‑C(＝O)‑Y‑R⁴，其中X及Y分别为氧(O)、甲烯(CH₂)或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；以及R³和R⁴分别选自由烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、芳基烷基、取代芳基烷基、环烷基、取代环烷基、环杂烷基、取代环杂烷基、杂烷基及取代杂烷基组成的群组。本发明还提供通式(I)的组合物以及治疗癌症的方法。

相关申请的交叉引用

本申请主张于2016年11月3日所提交的美国临时专利申请号62/417,018的权益，该专利在法律允许的范围内整体引用至本文。

背景技术

克罗拉滨(Clfarabine)是一种抗代谢物嘌呤核苷(antimetabolite purinenucleoside)。克罗拉滨的结构在其嘌呤环和核糖环上皆有卤化(halogenated)，因此，已知该分子抑制脱氧核醣核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)合成的关键点有两个：DNA聚合酶I(DNA polymerase I)和核醣核酸还原酶(RNA reductase)。

该药通常以静脉输液的方式给药，以治疗1至21岁的复发性或难治性急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)的儿童患者，而这些患者至少已接受两种先前方案治疗。

Montgomery的美国第5,661,136号专利案公开了对细胞株有毒的2’-氟-2取代嘌呤核苷酸(2’-fluoro-2-substituted purine nucleotides)。

Mueller等人的美国第2010/0249055号专利公开案公开了克罗拉滨的特异性磷脂酯剂(phospholipidesters)及该脂酯化剂(lipidesters)在肿瘤治疗中的应用。

美国第7,772,206号专利案公开了治疗或预防自体免疫疾病的方法，其包括将克罗拉滨给药至需要此种治疗的患者。该发明还涉及治疗或预防自身免疫性疾病的方法，其包括将克罗拉滨以及一附加治疗剂给药至需要此种治疗的患者。

一般来说，前体药物(prodrug)是一种药物或化合物，其在给药后会再代谢成具有药理活性的药物。该前体药物通过化学或生理过程在体内释放生物活性化合物，例如，通过达到生理pH值或通过酵素作用而转化为该生物活性化合物。前体药物自身可能缺乏所需的生物活性或是可具有所需的生物活性。在许多情况下，前体药物能改善副作用，并且比药物本身具有更好的药物动力学(pharmacokinetic)参数。

目前，在本领域中需要克罗拉滨的前体药物。而本发明满足此需求以及其他需要等。

发明内容

本发明提供克罗拉滨的前体药物，以改善药物动力学参数。因此，在一实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物：

或其在药剂学上所接受的盐类，

其中，R¹为氢(H)或-C(＝O)-X-R³，且R²为氢或-C(＝O)-Y-R⁴，其中X及Y分别为氧(O)、甲烯(CH₂)或CH(NH₂)，R¹和R²不同时为氢；以及