[发明专利]用于抗生素耐药性细菌菌株感染的使用脒取代的β-内酰胺化合物和β-内酰胺酶抑制剂的组合疗法

说明书

本发明涉及与其他药物例如β‑内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合的β‑内酰胺化合物，其用于治疗和预防由耐药性细菌引起的感染。

技术领域

本发明涉及与其他药物例如β-内酰胺酶抑制剂(BLI)相组合的β-内酰胺化合物，其用于治疗和预防由耐药性细菌引起的感染。

背景技术

公共卫生专家和官员认为抗生素耐药性细菌的出现和蔓延是21世纪的主要公共卫生难题之一。尽管本身不是一个新的现象，但抗生素耐药性细菌的蔓延已经达到了空前的水平。尽管大多数耐药性分离株仍出现在医院环境中，但医生和流行病学家在社区中，在以前没有卫生护理接触过的人中正遇到数目越来越多的耐药性细菌。

死于不可治疗的院内感染的患者数目持续增长。对于由多药耐药性革兰氏阴性病原体包括肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和非发酵菌株造成的感染来说，治疗选项特别有限，并且这种形势被制药工业的流水线中包含很少的具备有希望打破耐药性特征的化合物这一事实恶化。对于增加战胜由已变得对现有药物耐药的细菌引起的感染的有效抗微生物药物的数目，存在着需求[1]。

在过去几年中，对于侵袭性大肠埃希氏杆菌(E.coli)和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)分离株来说，对第三代头孢菌素的耐药率稳定性升高[2-4]，这主要是质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)在医院中快速散播的结果，所述ESBL也水解第四代和第五代头孢菌素。ESBL是自从1970年代以来已在肠杆菌科中流行的TEM和SHV类型的β-内酰胺酶的变体，或者是天生的ESBL例如CTX-M酶。后者已大部分被其他类型的ESBL代替并在数量上超过，但也已描述了较低频率的A类β-内酰胺酶，包括SFO、BES、BEL、TLA、GES、PER和VEB类型[5]。此外，头孢菌素耐药性可以由AmpC酶的过表达引起。AmpCβ-内酰胺酶在各种不同的肠杆菌科和非发酵菌株例如肠杆菌属物种(Enterobacter species)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的基因组中编码，并且具有稳定地去阻遏的AmpC生产的突变株可能具有临床重要性[6]。此外，ampC基因例如bla_CMY也可以存在于质粒上。

当由于高的耐药性比例造成头孢菌素不再可靠时，碳青霉烯类是用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的严重感染的最后选项之一；因此，碳青霉烯耐药性是严重的威胁，因为它产生的患者组的可用的可选治疗选项即使有的话也是很少[7]。

在大多数欧洲国家，肠杆菌科中对碳青霉烯类的耐药性的流行性通常仍然低；然而，对于某些国家例如希腊、意大利和罗马尼亚来说，情况不同[4]，在那里由于碳青霉烯酶例如KPC-以及IMP-、VIM-β-内酰胺酶的蔓延造成肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)中的耐药性提高，指示了它们的潜在威胁。此外，在世界范围已报道了肠杆菌科的碳青霉烯酶阳性分离株(具有KPC-、VIM-、IMP-或OXA-酶)的爆发[9-11]。由新德里金属-(NDM)β-内酰胺酶产生菌引起的感染相对稀少；然而，这些分离株是高度多重耐药的[12]。

来自于不同类别和家族的β-内酰胺酶在单一细菌菌株中的共同生产可以显著拓宽对β-内酰胺类的耐药谱。迫切需要具有打破耐药性性质的新的β-内酰胺类来治疗具有由产生多种共存β-内酰胺酶的分离株引起的感染的患者。

氨曲南是在世界范围内使用的唯一FDA批准的单环内酰胺类，并且第二种类似物专门在日本销售(替吉莫南)。关于氨曲南的综述是可以获得的：W.C.Hellinger,N.S.Brewer，碳青霉烯类和单环内酰胺类——亚胺培南、美罗培南和氨曲南(Carbapenemsand Monobactams-Imipenem,Meropenem and Aztreonam)，Mayo Clin.Proc.1999,74,420-434；R.B.Sykes,D.P.Bonner，单环内酰胺类的发现和开发(Discovery and Developmentof the monobactams)，Rev.Infect.Dis.1985,7(Suppl.4),579-593。