[发明专利]7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法及其共晶

说明书

本发明涉及作为詹纳斯激酶(JAK)抑制剂有用的7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物的制备方法、其共晶、该共晶的制备方法、及通过使用该共晶来纯化7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物的方法。本发明提供例如通过使用3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙腈与3,5‑二甲基吡唑的共晶来制备3‑[(3S,4R)‑3‑甲基‑6‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑1‑基]‑3‑氧代丙腈的方法。

技术领域

本发明涉及作为詹纳斯激酶(Janus kinase)(JAK)抑制剂有用的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法、其共晶、该共晶的制备方法、及通过使用该共晶来纯化7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的方法。

JAK是细胞质蛋白酪氨酸激酶家族成员，例如包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。

专利文献1公开了作为JAK抑制剂有用的化合物A(3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈：也在下文中称为化合物[4])。

现有技术文献

专利文献

[专利文献1]WO2011/013785小册子

发明内容

本发明提供作为JAK抑制剂有用的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法、其共晶、该共晶的制备方法、和通过使用该共晶来制备或纯化7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的方法。

本发明包括以下实施方案：

3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶。

附图说明

图1表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])晶种的差示扫描量热分析(DSC)曲线。

图2表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])晶种的粉末X射线衍射图谱(X射线粉末衍射图谱)的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。

图3表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])的差示扫描量热分析(DSC)曲线。

图4表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])的粉末X射线衍射图谱的多重记录。纵轴表示衍射强度(cps：每秒计数)，横轴表示衍射角2θ(°)。

图5表示化合物A(化合物[4])与3,5-二甲基吡唑的共晶(摩尔比2:1)(化合物[3-1])的ORTEP图。

具体实施方式

本文中术语的定义如下所示。

在式[4]的化合物

或其盐的制备方法中，用语“使用3-[(3S,4R)-3-甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-1-基]-3-氧代丙腈与3,5-二甲基吡唑的共晶(例如化合物[3a])”表示以下实施方案中的任一种：

(1)从反应混合物分离共晶(例如化合物[3a])形式的式[4]的化合物；和