[发明专利]过继细胞疗法中CCR2+造血干细胞介导的T细胞激活

说明书

过继细胞疗法和CCR2阳性(CCR2+)造血干细胞移植的组合提高T细胞的激活和存活。

相关申请

根据35 U.S.C§119(e)，本申请要求2016年12月21日提交的美国临时申请号62/437582的权益，其全部内容通过引用并入本文。

政府支持

本发明是在国立卫生研究院授予的R01 CA194239的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

正在研究增强针对多种细胞(包括癌细胞)的CD4和CD8T细胞活性的方法，来治疗癌症和传染病。在一种策略中，用抗原刺激T淋巴细胞，并离体扩增，然后输入受试者。这是过继细胞疗法(ACT)的形式。在早期临床试验中已经显示某些ACT策略诱导了癌症消退。ACT可特别用于治疗免疫消融和造血干细胞移植(HSCT)后出现的癌症和/或传染病。

研究用于治疗癌症的另一种方法是高剂量化学疗法，然后使用从骨髓收集的、或从骨髓中动员(mobilized)并在外周血中收集的造血干细胞(HSC)进行造血干细胞移植(HSCT)。当HSCT和/或HSC动员与诱导淋巴细胞减少的治疗组合时，可以增强某些基于细胞的免疫疗法的效果。在患有不同癌症的许多受试者中，单独施用HSC或HSC动员剂未显示临床效果。

发明人先前获得了独特的观察，即骨髓衍生的造血干细胞(HSC)，包括CCR2+细胞，在某些情况下可以增强免疫检查点抑制剂的疗法(PCT/US16/44718，其全部内容通过引用并入本文)。

发明内容

根据本公开已经发现，相对于单独的ACT，CCR2阳性(CCR2⁺)HSC和ACT一起施用显著增加过继转移的T细胞在肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结中的激活和IFNγ分泌。本发明人惊奇地发现，对接受过继细胞疗法(ACT)但未用免疫检查点抑制剂接受过免疫检查点阻断的受试者施用CCR2⁺HSC，导致ACT的存活增加。不希望受任何本公开理论的束缚，通过证明CCR2⁺HSC转移与ACT的组合导致肿瘤微环境内IFNγ阳性T细胞的增加来提供对机制的了解。

在一个方面，ACT平台采用来自肿瘤的总RNA冲击的(pulsed)骨髓衍生的树突细胞，从而离体扩增肿瘤特异性T细胞(TTRNA-T细胞)(Flores等人，2015)。这些研究表明，相对于单独的ACT，HSC和ACT一起施用显著增加肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结中的TTRNA-T细胞激活和IFNγ分泌。根据本发明，提供了一种在受试者中治疗选自癌症或传染病的疾病的方法。该方法涉及向患有所述疾病的受试者施用过继细胞疗法(ACT)和向所述受试者施用含有造血干细胞的制剂，其量足以有效治疗所述疾病，其中造血干细胞(HSC)富含CCR2阳性(CCR2+)细胞(或CCR2+细胞的前体)，并且其中所述受试者未接受免疫检查点抑制剂。

在实施方案中，制剂中的HSC是谱系耗尽的。在实施方案中，制剂中的HSC是至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或甚至99％的CCR2+细胞(或CCR2+细胞的前体)。在实施方案中，制剂中的HSC是小于50％、40％、30％、20％、10％、5％、2％或甚至小于1％的CCR2阴性(CCR2-)细胞。在实施方案中，制剂中50％至100％的细胞是CCR2+细胞(或CCR2+细胞的前体)。

在实施方案中，制剂中的细胞是CCR2+细胞的前体，如CD34+HSC、CD34+CD38+HSC或醛脱氢酶(ALDH)强阳性(bright)HSC所限定的，其可以产生CCR2+谱系阴性HSC。

在任何前述实施方案中，任选地所述受试者已经用放射疗法或化学疗法进行过治疗。在任何前述实施方案中，任选地所述受试者被安排接受放射疗法或化学疗法。