[发明专利]液体人纤维蛋白原组合物

说明书

本发明涉及包含10‑30g/I纤维蛋白原、10‑300mM精氨酸和10‑300mM谷氨酸的药物组合物。此外，该组合物的pH为6‑8。

本发明涉及人纤维蛋白原制剂，其在疗法中具有用途。

目前用包含纤维蛋白原的组合物治疗许多病理状况。例如，可以提及具有自发性或创伤后出血患者的低纤维素原血症、异常纤维蛋白原血症或先天性无纤维蛋白原血症，在获得性低纤维蛋白原血症的情况下治疗不受控制的严重出血的补充治疗等。

对于某些病理状况的治疗，使用储存稳定的和即用的含纤维蛋白原的组合物可证明是特别有利的。事实上，这种施用形式为从业者提供了更大的灵活性和更快的施用速度，从而改善了出血性患者的紧急治疗。为此目的，已经开发了适于快速构成的储存稳定的、冷冻干燥的含纤维蛋白原的组合物。然而，这种冻干组合物的重构需要几分钟。此外，必须谨慎地进行重构，以使冷冻干燥的材料完全溶解，保证产品的浓度，不形成泡沫，或不形成使组合物难以或不可能施用的浑浊或沉积物。因此，在医院内或院外紧急医学环境中使用这种冷冻干燥产品不是最佳的，其中每分钟计数用于出血治疗。

迄今为止，含纤维蛋白原的组合物特别是在液体稳定性方面并不完全令人满意。

在这种背景下，对易于使用的含纤维蛋白原组合物的需求持续存在。

发明概述：

在研究含纤维蛋白原组合物特有的稳定性问题时，申请人开发了一种特定的制剂，其以特定的比例组合纤维蛋白原、精氨酸和谷氨酸，从而有助于所述制剂的液体形式随时间的稳定性。令人惊讶且有利的是，申请人已经证明，使用等量的精氨酸和谷氨酸，可以获得液体形式随时间的推移特别稳定的含纤维蛋白原的组合物。因此，不必冷冻干燥含纤维蛋白原的组合物以确保其长期稳定性。此外，申请人通过最小化赋形剂的数量和用量，成功地开发了特别适用于注射，例如静脉内注射的含纤维蛋白原的组合物。本发明通常可以使生产这些各种组合物的方法合理化和简化，从而节省时间并降低可观的生产成本。有利地，所述组合物可以不含其它赋形剂，特别是不含已知具有冷冻干燥产品保存性能的赋形剂，以保证在即用型液体形式的储存期间的稳定性。因此，本发明的主题是液体药物组合物，其包含：

-10-30g/l的纤维蛋白原；

-10-300mM的精氨酸；和

-10-300mM的谷氨酸，

该组合物的pH为6-8。

在一个具体实施方案中，该组合物仅由纤维蛋白原、精氨酸和谷氨酸组成。

本发明的组合物包含10g/l-30g/l的纤维蛋白原，优选5g/l-25g/l的纤维蛋白原，更优选15g/l-20g/l的纤维蛋白原，且甚至更优选15g/l或20g/l或25g/l的纤维蛋白原。

根据一个优选的实施方案，纤维蛋白原是人纤维蛋白原，特别是从血浆中获得的。

精氨酸浓度和谷氨酸浓度为10-30mM，优选20-200mM，更优选30-100mM，甚至更优选50-80mM。

在一个具体实施方案中，精氨酸浓度和谷氨酸浓度为10-80mM。这种精氨酸和谷氨酸浓度特别适合于旨在通过静脉内注射的含纤维蛋白原的组合物。

在一个具体实施方案中，精氨酸浓度为10-300mM，优选20-250mM，更优选50-250mM。

在另一个具体实施方案中，精氨酸浓度有利地低于300mM，优选低于250mM，优选低于200mM，甚至更优选低于150mM。这种精氨酸浓度特别适合于避免过多地增加重量摩尔渗透压浓度。

在一个具体实施方案中，谷氨酸浓度有利地低于80mM，优选低于70mM，优选低于60mM，甚至更优选低于50mM。这种谷氨酸浓度特别适合于含有纤维蛋白原的组合物，该组合物旨在通过静脉内注射，以便将患者的副作用减少至最低限度。