[发明专利]稳定水性抗C5抗体组合物

说明书

提供了一种稳定水性组合物，其包含(a)约10mg/ml至约100mg/ml的抗C5抗体，(b)表面活性剂，(c)稳定剂，和(d)pH为约5.0至约7.8的缓冲液，其中该稳定剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合。在一个具体实施方式中，该稳定水性组合物基本上由以下组成：(a)约10mg/ml或约50mg/ml的抗C5抗体，(b)约0.01％至约0.1％(w/v)的表面活性剂，(c)pH为5.5至7.5的约1mM至约20mM的缓冲液，和(d)选自海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合的稳定剂。还提供了一种治疗障碍(其中C5活性对受试者是有害的)的方法，该方法包括向该受试者给药该稳定水性组合物。

序列表

通过引用，将与本说明书同时提交的核苷酸/氨基酸序列表以其全文并入本说明书。

背景技术

作为先天免疫系统的一部分，补体系统识别广泛的病原体上的非自体结构或者发生变化的自体细胞。补体系统的激活引发蛋白水解级联反应，该反应导致C5蛋白裂解成两个片段：C5a和C5b。小的过敏毒素C5a在与7TM受体C5aR和C5L2结合后诱导多种生物应答，而大的C5b片段通过形成与补体组分C6、C7、C8和C9相关的孔状结构而使能够杀死易感病原体的膜攻击复合物形成为核体(参见Laursen等人，Curr.Mol.Med.，12(8):1083-97(2012))。

依库珠单抗(Eculizumab，SOLIRIS^TM，Alexion公司)是人源化的IgG2/4κ单克隆抗体，其以高亲和性结合至人补体蛋白C5从而抑制其裂解为C5a和C5b并阻止终末补体复合物C5b-9的产生。依库珠单抗重链序列和轻链序列描述于美国专利申请公开第2009/0220508号中。

依库珠单抗抑制阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者体内由终末补体介导的血管内溶血。PNH是一种使人衰弱且危及生命的、极为罕见的遗传性血液障碍，由慢性的不受控制的补体激活导致红细胞的破坏(溶血)来定义。PNH患者的慢性溶血可能与危及生命的血栓形成、复发性疼痛、肾脏疾病、致残性疲劳、生活质量下降、严重贫血、肺动脉高压、呼吸短促以及间歇性深色尿液(血红蛋白尿)相关。在美国、欧洲、日本和其他几个地区，依库珠单抗(Eculizumab，SOLIRIS^TM，Alexion公司)已获准指派为治疗PNH的孤儿药。

在美国、欧洲和日本，依库珠单抗(SOLIRIS^TM，Alexion公司)也被批准用于治疗患有非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的儿童与成人患者。aHUS是一种严重且危及生命的遗传性极罕见疾病，其特征在于慢性的不受控制的补体激活和血栓性微血管病(TMA)、血凝块形成于遍及全身的小血管中，这导致血小板计数减少(血小板减少症)并对肾脏、脑、心脏及其他重要器官造成危及生命的损害。在美国和欧洲，依库珠单抗(SOLIRIS^TM，Alexion公司)已获准指派为治疗aHUS的孤儿药。

亟需抗C5抗体(例如依库珠单抗)的、允许长期储存而基本上不损失功效的稳定水性组合物。

发明内容

本发明提供了一种稳定水性组合物，其包含以下项、基本上由以下项组成或者由以下项组成：(a)约10mg/ml至约100mg/ml的抗C5抗体，(b)表面活性剂，(c)稳定剂，和(d)pH为约5.0至约7.8的缓冲液，其中该稳定剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合。

本发明还提供了一种稳定水性组合物，其基本上由以下组成：(a)约10mg/ml的抗C5抗体，(b)约0.01％至约0.1％(w/v)的表面活性剂，(c)pH为5.5至7.5的约1mM至约20mM的缓冲液，和(d)选自海藻糖、蔗糖、山梨醇、精氨酸或其组合的稳定剂。这种组合物适用于对受试者给药(例如，静脉给药)。因此，本发明提供了一种治疗障碍的方法，在该障碍中C5活性对受试者是有害的，该方法包括向该受试者给药稳定水性组合物从而治疗受试者的该障碍。