[发明专利]作为RORγ调节剂的化合物有效

申请号：	201780076448.3	申请日：	2017-12-12
公开（公告）号：	CN110072859B	公开（公告）日：	2022-10-11
发明（设计）人：	Z·熊;L·L·史密斯基南;X·李;R·O·休斯;P·A·尼莫特;L·吴	申请（专利权）人：	勃林格殷格翰国际有限公司
主分类号：	C07D401/14	分类号：	C07D401/14;A61K31/4015;A61K31/4025;C07D401/04;C07D401/12;C07D403/04;C07D413/04;C07D417/04;C07D207/06;C07D491/107;A61P37/08
代理公司：	北京坤瑞律师事务所 11494	代理人：	封新琴
地址：	德国***	国省代码：	暂无信息
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摘要：
搜索关键词：	作为 ror 调节剂化合物
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【说明书】：

本发明包括式(I)的化合物其中变量是在本文中所定义，所述化合物适用于调节RORγ和治疗与RORγ调节有关的疾病。本发明还包括制备式(I)化合物的方法和含有它们的药物制剂。

技术领域

本发明涉及调节RORγ活性的新颖化合物及其作为药物的用途。

背景技术

RORγ(视黄酸受体相关的孤儿受体伽玛)(也称为“RORγt”)是属于类固醇激素受体超家族的转录因子(参见Jetten 2006.Adv.Dev Biol.16:313-355.)。RORγ已被确定为转录因子，其需要T细胞的分化和分泌白介素17(IL-17)从称为Th₁₇细胞的T细胞子集的分泌(Ivanov,Cell 2006,126,1121-1133)。RORγ靶向疗法治疗慢性炎症性疾病的基本原理是基于新出现的证据，即Th₁₇细胞和细胞因子IL-17有助于一些自身免疫性疾病(包括牛皮癣、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、多发性硬化和克罗恩病)的发病机理的发生和发展(参见Miossec,Nature Drug Discovery 2012,11,763-776；还参见Khan等人,BioorganicMedicinal Chemistry Letters 23(2013),532-536)。最近在牛皮癣中关于IL-17及其受体IL-17RA(Leonardi 2012,New England Journal of Medicine,366,1190-1199；Papp2012,New England Journal of Medicine 366,1181-1189)的中和抗体的临床试验结果突出了IL-17在牛皮癣发病中的作用。因此，通过抑制RORγ减弱IL-17从活化的Th₁₇T细胞中分泌可以提供类似的治疗益处。

发明内容

本发明包括新颖类别的杂芳香族化合物及其制备和使用方法，所述化合物具有式(I)的一般结构，其中取代基在本文中定义如下：

这些化合物可用于治疗自身免疫性和过敏性障碍，因为它们针对RORγ展示出有效的抑制活性。

具体实施方式

在本发明实施方案中，提供了式I的化合物

其中：

R^2’是H；并且

R¹和R²独立地选自

苯并噻吩-3-基、异喹啉基、[1,2,4]-噁二唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、1H-[1,2,4]三唑基和2H-[1,2,3]三唑基；

或

R²和R^2’形成螺苯并呋喃-3-酮环；并且

R¹选自C_1-6烷基、苯并噻吩-3-基、异喹啉基、[1,2,4]-噁二唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、1H-[1,2,4]三唑基和2H-[1,2,3]三唑基；