[发明专利]非酒精性脂肪肝病患者中纤维化的抑制

说明书

本发明涉及抑制患有非酒精性脂肪肝病并且纤维化评分为零的人类受试者的肝纤维化的发展，包括向受试者施用大于300mg/天的3β‑花生酰氨基‑7α,12α‑二羟基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸(Aramchol)或其药学上可接受的盐，从而抑制所述受试者的肝纤维化的发展。

本申请要求2017年3月22日提交的美国临时申请No.62/475,132和2016年11月10日提交的美国临时申请No.62/420,009的权益。

背景技术

纤维化

纤维结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损伤后正常愈合过程的一部分。在此过程中，包括巨噬细胞在内的活化免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和活化，成纤维细胞又沉积结缔组织。然而，结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维物质的积聚，从而干扰组织的正常功能。即使在原始损伤愈合后，纤维化生长也可以增殖并侵入健康的周围组织。在修复或反应过程中发生的过度结缔组织的这种异常形成被称为纤维化。

肝脏纤维化，在本文中也称为肝纤维化，可由各种类型的慢性肝损伤(特别是如果涉及炎性成分)引起。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性疱疹病毒A)，即使在暴发时，也不一定会扭曲支架结构并因此通常不会引起纤维化，尽管肝细胞损失。然而，诸如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着症以及接触毒药、毒素或药物等因素可能会因接触肝毒性化学物质而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由手术或与机械性胆道梗阻相关的其他形式的损伤引起的肝脏瘢痕形成也可导致肝纤维化。

纤维化本身不一定是症状，但它可导致门静脉高压(其中瘢痕变形血液流经肝脏)或肝硬化(其中瘢痕导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍)的发展。这些病理中的每一种的程度决定了肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上保留了薄壁组织。结果是门静脉高压症而保留了肝细胞功能。

治疗

在其初始阶段，如果病因是可逆的(例如病毒清除)，肝纤维化可能会消退。因此，大多数可用的治疗方案旨在消除肝损伤的基础，例如消除慢性病毒性肝炎中的乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒、戒除酒精性肝病中的酒精、去除重金属(例如血色素沉着症中的铁或Wilson病中的铜)，以及胆道梗阻中的胆管减压。

旨在逆转纤维化的治疗通常对于长期使用而言毒性太大(例如皮质类固醇、青霉胺)或未证实有效(例如秋水仙碱)。存在于乳蓟中的水飞蓟素是一种用于治疗肝纤维化的流行替代药物，似乎是安全的但缺乏疗效。

潜在的治疗药物

已经报道了开发用于治疗肝病的特异性抗纤维化剂的尝试。例如，美国专利号8,729,046涉及使用核酸或核酸类似物的组合治疗组织纤维化的方法，包括肝纤维化。具体地，核酸或其类似物靶向miR23b簇的微小RNA。美国专利6,562,829公开了用于治疗肝纤维化的组合物以及使用和制造该组合物的方法，该组合物包含喹唑啉酮衍生物，优选卤夫酮。美国专利8,858,954涉及用于预防和治疗肝纤维化或非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包含50至90重量％的冬虫夏草菌丝体粉末和10至50重量％的浓缩黄芪粉末。

美国专利公开No.2015/359805涉及Farnesoid X受体(FXR)调节剂，其可用于治疗胆汁淤积性疾病，特别是其中C6含有乙基并且C24羧基被转化为硫酸盐基团的胆汁酸衍生物。建议治疗的疾病包括酒精性肝病、活体供肝移植肝再生、先天性肝纤维化、胆总管结石和肉芽肿性肝病。U.S.2008/187633涉及治疗和/或预防非酒精性肝炎(NASH)和/或原发性胆汁性肝硬化的方法，包括向有需要的受试者施用包含二十碳五烯酸或其衍生物的药物组合物。FXR激动剂，即改良胆汁酸的奥贝胆酸，正处于原发性胆汁性肝硬化的III期临床试验中。据报道，这种药物的使用通常与瘙痒等副作用有关。