[发明专利]{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法和用途。本发明制备得到的{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸的晶型CS1、晶型CS2、晶型CS8，可用于制备治疗贫血症药物制剂，为含{[5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑羰基]氨基}乙酸的药物制剂的制备提供了新的选择，对于药物开发具有非常重要的价值。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

贫血可以是慢性的(例如，继发于慢性肾病的贫血、继发于慢性心力衰竭的贫血、衰老特发性贫血、慢性疾病例如炎症性肠病或类风湿性关节炎的贫血、脊髓发育不良综合征、骨髓纤维化、以及其他再生障碍性或发育不良性贫血)，亚急性的(例如，化学治疗诱导的贫血，例如，用于治疗癌症、丙肝或其他慢性疾病的，降低骨髓生产的化学治疗)，急性的(例如，来自损伤或手术的失血)，营养相关的(例如，缺铁或维生素B12缺乏)，或血红蛋白病(例如，镰刀形红细胞病、地中海贫血，等等)。低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂是一种新型的治疗贫血症的药物。这些药物通过稳定HIF复合物和刺激内源性促红细胞生成素发挥作用。

{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，英文名称为Vadadustat，由Akebia公司研发，具有治疗或预防贫血的功能，作用机制为低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，其作为治疗继发性慢性肾病引发的贫血症处于临床三期。其结构式如式(I)所示：

固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度、稳定性、流动性等不同，从而影响含有该化合物的药物产品的安全性和有效性(参见K.Knapman，Modern Drug Discovery，3，53-54，57，2000.)，从而导致临床药效的差异。发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

WO2015073779中公开了Vadadustat的晶型A、晶型B与晶型C。该专利文本中披露，晶型B高温下在浆液中可能转换为晶型A；经本发明人研究发现晶型C制备重复性差；同时该文本披露晶型A适用于制剂制备，但未披露该晶型的稳定性、在生物介质中的溶解度等重要性质。因此，本领域仍需要系统全面的开发Vadadustat不同的晶型，需找更适合药物开发的的新晶型，促进该活性药物成分的更好的配方的制备。

本发明提供了Vadadustat的晶型CS1、晶型CS2和晶型CS8，本发明的晶型制备方法简单，其在稳定性、引湿性、溶解度、机械稳定性、压片稳定性、制剂稳定性以及加工性能等方面存在优势，为含Vadadustat的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供Vadadustat的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供Vadadustat的晶型CS1(以下称作“晶型CS1”)。所述晶型CS1为无水物。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为13.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.6°±0.2°、26.8°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型CS1的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为17.0°±0.2°、19.1°±0.2°、23.5°±0.2°、25.6°±0.2°中的一处或多处有特征峰。