[发明专利]吡啶化合物

说明书

本发明涉及具有RET激酶抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗疾病，诸如癌症。特别是如本文定义的由以下通式(I)表示的化合物：或其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明涉及对RET激酶、PDGFR激酶、KIT激酶、NTRK激酶、FLT3激酶等具有选择性抑制活性并且可用于治疗癌症的化合物或其盐。

本发明涉及用于肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、肉瘤、白血病等的预防剂和/或治疗剂，所述预防剂和/或治疗剂包含上述化合物或其盐作为活性成分。

此外，本发明涉及用于预防或治疗上述疾病的组合物，该组合物包含上述化合物或其盐作为活性成分；上述化合物用于制备用于预防或治疗上述疾病的药物的用途；或用于预防或治疗上述疾病的方法，该方法包括向哺乳动物(优选地人类)施用药理学有效量的上述化合物。

背景技术

RET激酶、PDGFR(血小板衍生生长因子受体)激酶、KIT(干细胞因子受体)激酶、NTRK(神经营养因子受体)激酶、FLT3激酶等都是受体酪氨酸激酶。这些激酶具有渗透细胞膜的结构，并且在细胞外具有生长因子结合位点，以及在细胞内具有酪氨酸激酶活性位点。这些受体酪氨酸激酶通过来自细胞外的生长因子(＝与生长因子结合位点结合)将刺激转化为信号进入细胞(＝下游蛋白的磷酸化)，并且对细胞的生长、分裂、分化和形态发生起作用。这些激酶的活化突变(包括点突变、缺失突变、插入突变、融合突变等)或表达增加被认为引起大量癌症、肉瘤、白血病等，并且因此，这些激酶的抑制剂被认为对治疗癌症、肉瘤、白血病等有效(非专利文献1至5和专利文献1)。

特别地，关于RET激酶，在一些肺癌患者、甲状腺癌患者等中发现了它的活化突变(非专利文献6至8)，并且这些患者不具有其他突变。因此，突变的RET激酶被认为是这些癌症的驱动突变。也就是说，认为，如果患有RET激酶突变的患者被精确检测到，并且随后具有足够抑制活性的RET激酶抑制剂被施用至该患者，则癌症可以高概率被治疗。最近，已有人提出RET激酶的活化突变不仅在肺癌和甲状腺癌中引起癌症生长，而且在几种类型的乳腺癌和结肠癌中也引起癌症生长(非专利文献9至11)。

迄今为止，具有RET激酶抑制活性的剂，诸如卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)和乐伐替尼(lenvatinib)，已经被用于RET突变的癌症患者，但是此类剂的治疗效果是弱的并且是限制性的(非专利文献12)。已经认为这些剂的此类低的治疗效果是归因于这些化合物的低RET激酶抑制活性，以及毒性(非专利文献13)，诸如基于KDR激酶(别名：VEGFR2激酶)的抑制的高血压(非专利文献14)。

此外，先前被报道的RET激酶抑制化合物(包括上述现有剂)对门控(gatekeeper)突变的激酶具有弱的抑制活性，门控突变的激酶是对激酶抑制剂有抗性的代表性突变激酶(非专利文献15)，并且因此，即使此类化合物被用于治疗，癌症在早期获得对该化合物的耐受性，使得癌症变得不可治疗。

迄今为止，已经报道了几种RET抑制剂(专利文献1和2)。然而，这些RET抑制剂在低RET激酶抑制活性、高KDR激酶抑制活性、不适用于RET门控突变体等方面存在问题。

引用文献列表

[专利文献]

[专利文献1]：国际公布号WO 2015/031613

[专利文献2]：国际公布号WO 2015/079251

[非专利文献]

[非专利文献1]Levitzki,A.CytokineGrowth Factor Reviews,2004,15(4),第229-235页.

[非专利文献2]George,D.Advances in Experimental Medicine and Biology,2003,532,第141-151页.