[发明专利]具有病原体毒力抑制性能的磷酸化三嵌段共聚物

说明书

本公开提供了通过施用有效量的具有确定结构组织的磷酸化聚乙二醇化合物来治疗涉及微生物病原体(例如肠道微生物病原体，例如铜绿假单胞菌)的疾病和病症的产品和方法。考虑到了特征在于上皮被微生物病原体侵袭的那些疾病和病症，包括胃肠道感染和炎症，例如肠道或食道吻合术的治疗或者吻合口瘘的治疗或抑制。

政府支持

本发明是在国立卫生研究院授予的批准号R01GM062344-15和美国能源部授予的合同号DE-AC002-06CH11357的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

所引用电子提交材料的并入

本申请包含作为本公开的单独部分的计算机可读形式的序列表，其通过引用整体并入并且如下标识：文件名：51283A_Seqlisting.txt；781字节，2017年9月25日创建。

技术领域

本公开总体上涉及医学治疗、预防或抑制上皮疾病和病症包括感染和炎症的领域。

背景技术

抗生素的混杂使用已导致以前所未有的速度出现抗生素抗性，并且继续使患者在大手术后面临危及生命的感染的风险。导致这些感染的许多(如果不是大多数)病原体使用肠道作为其定植的主要部位。虽然外科医生在手术前常规用抗生素对肠道进行消毒以防止感染，但这种做法会带来导致抗生素耐药性的意外后果。此外，过度使用抗生素会破坏通常可预防高风险病原体的微生物组。针对该问题的更进化稳定的策略是开发抑制病原体毒力而不影响病原生物生长的化合物，从而保留微生物组。以这种方式，可以包含细菌致病性并且保留正常保护性微生物群的定殖抗性。

磷酸盐是细菌增强其毒力的关键通用线索，例如当局部磷酸盐稀少时，或当磷酸盐丰富时抑制毒力。磷酸盐在生理应激后可以在哺乳动物肠道中耗尽，并且作为定殖细菌以表达毒力和侵入性的主要触发因素。口服或静脉注射无机磷酸盐不能逆转这一过程，因为磷酸盐在近端小肠中几乎完全被吸收。

使用市售PEG 15-20(Sigma)的一个障碍是PEG 15-20不是纯三嵌段聚合物，而是不同分子量的聚合物的混合物。这种情况限制了进一步询问聚合物在体外和体内两者保护的分子机制的能力，并且磷酸盐的有限含量抑制了进一步改善聚合物功效的机会。

鉴于前述观察，显而易见的是，本领域对于用于治疗、预防或抑制特征在于对上皮的病原性微生物攻击的疾病和病症的产品和方法的需求仍然存在。

发明内容

本公开提供了用于治疗、预防或抑制与病原性微生物介导的上皮疾病或病症相关的疾病和病症的材料和方法，所述上皮疾病或病症例如胃肠道感染或炎症，或胃肠吻合术或吻合口瘘，例如食道或肠吻合术或吻合口瘘。在这种情况下使用的材料是具有确定结构的磷酸化聚乙二醇化合物，例如A-B-A三嵌段共聚物结构(ABA-PEG-Pi)。值得注意的是，本公开的ABA-PEG-Pi材料包含疏水核例如二苯甲基部分，并且所述材料表现出基本相似的分子量，其中约80％，90％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％或99.9％的ABA-PEG-Pi分子具有相同的分子量(加或减5％或10％)。ABA-PEG-Pi的特定结构和相对恒定的结构导致对由专性或机会性微生物病原体介导的上皮细胞疾病和病症的影响。