[发明专利]T细胞重定向多功能抗体与免疫检查点调节剂的组合及其用途

说明书

本发明提供了用于治疗性治疗癌症疾病的以下的组合：(i)免疫检查点调节剂和(ii)T细胞重定向多功能抗体或其抗原结合片段。所述T细胞重定向多功能抗体包含(a)针对T细胞表面抗原的特异性；(b)针对癌和/或肿瘤相关抗原的特异性；以及(c)人FcγRI、FcγRIIa和/或FcγRIII的结合位点，其中所述抗体或其所述抗原结合片段以比与人FcγRIIb更高的亲和力与人FcγRI、FcγRIIa和/或FcγRIII结合。

本发明涉及癌症疾病的免疫治疗领域，特别涉及T细胞重定向多功能抗体和免疫检查点调节剂在癌症疾病的治疗性/治愈性治疗中的应用。

肿瘤学中的免疫治疗是一个稳步发展的领域。最近批准的(伊匹单抗(Ipilimumab)，Bristol Myers Squibb)、(纳武单抗(Nivolumab)，Bristol MyersSquibb)和(派姆单抗(Pembrolizumab)，Merck)证明了这一点。这些单克隆抗体(mAb)针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)或程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。第三种重点探索的癌症靶标是程序性死亡配体1(PD-L1)。所有这些靶标的共同之处在于它们是T淋巴细胞的负关键调节物，所谓的抑制性免疫检查点分子。免疫检查点是免疫系统中，特别是某些免疫细胞上的分子，其需要激活(刺激性或共刺激性检查点分子)或失活(抑制性检查点分子)以启动免疫应答。许多免疫检查点受特定受体和配体对之间的相互作用调节。通常，癌症通过使用这些检查点来保护自己免于免疫系统，以避免被免疫系统攻击。

PD-1受体在激活的T细胞和其他免疫细胞(例如B细胞)的表面上表达。其配体(PD-L1和PD-L2)在抗原呈递细胞(例如树突细胞或巨噬细胞)和其他免疫细胞的表面上表达。PD-L1或PD-L2与PD1的结合在T细胞中引发信号，该信号基本上关闭T细胞或抑制T细胞。在非病理条件下，这种相互作用防止T细胞攻击体内其他细胞。然而，癌细胞通常利用该系统并在它们的表面上表达高水平的PD-L1。因此，癌细胞能够关闭表达PD-1的T细胞，从而抑制抗癌免疫应答。PD1和/或其配体的抑制剂(例如针对PD1或其配体的抑制性/拮抗性单克隆抗体)可以促进针对癌细胞的免疫应答，因此有望治疗癌症。目前经批准的针对PD1的抑制性/拮抗性单克隆抗体的实例包括(纳武单抗；Bristol Myers Squibb)和(派姆单抗；Merck)。目前处于临床II期和/或III期的PD1途径的其他抑制剂包括Pidilizumab(抑制PD1的mAb；CureTech/Medivation)、Durvalumab(抑制PD-L1的mAb；MedImmune/AstraZeneca)、Avelumab(抑制PD-L1的mAb)；Merck Serono/Pfizer)和Atezolimab(抑制PD-L1的mAb；Roche)。

(伊匹单抗；Bristol Myers Squibb)是另一种经批准的免疫检查点调节剂，是针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抑制性/拮抗性单克隆抗体。CTLA4也在激活的T细胞的表面上表达，其配体在专职抗原呈递细胞的表面上表达。CTLA-4被认为调节免疫应答早期(主要在淋巴结中)的T细胞增殖并影响调节性T细胞的功能。目前处于临床II期的另一种CTLA-4抑制剂是例如Tremelimumab(MedImmune/AstraZeneca)。

天然配体B7.1和B7.2与CTLA-4以及PD-L1/PD-L2与激活的T细胞上的PD-1的结合抑制由T细胞受体(TCR)或共刺激性受体CD28介导的阳性信号，从而导致T细胞应答的抑制，作为避免免疫过度反应的天然机制。深入研究和临床开发揭示，mAb对免疫检查点分子的阻断导致持续的T细胞激活，可以用来对抗癌症。因此，抗体介导的免疫检查点的阻断是加强肿瘤反应性T细胞功能的有效方法。