[发明专利]用于制备(R)-N-[4-(1-胺乙基)-2;6-二氟苯基]甲烷磺酰胺的方法

说明书

本说明书公开了一种方法，该方法可利用Ellman手性助剂的选择性及光学异构体的重结晶和分离，以制备具高光学纯度的N‑[4‑[(1R)‑1‑[[(R)‑(1,1‑二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]‑2,6‑二氟苯基]甲烷磺酰胺(INT028‑2)。根据上述方法，通过改善实现高光学纯度所必须的低温工艺条件，可在室温下制备质量优良、具高光学纯度的N‑[4‑[(1R)‑1‑[[(R)‑(1,1‑二甲基乙基)亚磺酰基]胺基]乙基]‑2,6‑二氟苯基]甲烷磺酰胺，因此可显著减少由于工艺失败率导致的损失。

【技术领域】

本说明书公开了用于制备(R)-N-[1-(3,5-二氟-4-甲烷磺酰基胺基苯基)乙基]-3-(2-丙基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺(PAC-14028)的手性中间物的新方法。

【背景技术】

近年来立体纯化合物需求激增。纯立体异构体的重要用途是在制药产业作为合成中间物。例如，日益显示镜像异构纯药物比外消旋药物混合物有更多优点。优点一般包括镜像异构纯化合物相关的低副作用和高效力[文献实例：Stinson,S.C.,“Chem.Eng.News,Sept.28,1992,pp.46-79”]。

例如，三唑醇具有四种异构体，(-)-(1S,2R)-异构体的活性大于(+)-(1R,2R)-异构体，(-)-(1S,2S)-异构体的活性大于(+)-(1R,2S)-异构体。已知在二氯丁唑的四种异构体中，(1R,2R)-异构体具有最大活性。亦知乙环唑化合物的(+)-(2S,4S)-和(-)-(2S,4R)-异构体的杀菌效果比其他异构体高。

故选择性只制备高活性异构体是有利的，因为使用较少量即可获得较高效果，且能减少化学品使用造成的环境污染。特别是在制药情况下，当另一异构体对人体具毒性时，选择性只制备一种异构体十分重要。

因此，在药用、制药、生化产业等领域中，为提高每单位药效及防止副作用药害，制备光学纯化合物是极为重要的课题。

然很多医药仍作为外消旋化合物，此因存有不当镜像异构体而具无可避免的副作用[文献实例：Nguyen等人，“Chiral Drugs:An Overview,Int.J.Biomed.Sci.,2(2006)85-100”]。尽管一些技术可用于初步或分析级旋手性拆分，然而这需花费大量时间和精力才能依据预定外消旋物找出拆分技术。即使成功拆分(分离)镜像异构体，也将面临下一挑战，即实现工业级旋手性拆分的挑战。

例如，已证实类香草素拮抗剂的纯立体异构体功效(包括N-[4-(1-胺乙基)苯基]磺胺衍生物)[文献实例：WO 2008-013414 A1、WO 2007-133637 A2、WO 2007-129188 A1和WO 2010-010934 A1]。

使用Ellman助剂的不对称合成方法已知为制备N-[4-(1-胺乙基)苯基]磺胺衍生物的单一异构体的合成方法。例如，WO 2008-013414 A1、WO 2007-133637 A2、WO 2007-129188 A1和WO 2010-010934 A1提出引用Ellman助剂及由此诱发不对称还原以得预定立体异构体的方法。然此方法只能依据手性助剂的特异性来选择性获得光学异构体，故获得高光学纯度受到限制。此外需花费大量时间和精力，因该方法需要复杂的工艺条件，为提高光学纯度(镜像异构体超量，ee％)，反应温度需维持在约-50℃的低温，由于此方法易受反应温度影响，工艺失败率高，光学纯度因温度控制而降低，以致对开发新药品质产生不利影响。

【发明内容】

[技术问题]

因此，本发明的目的为提供一种新颖的方法，该方法用于制备(R)-N-[4-(1-胺乙基)-2,6-二氟苯基]甲烷磺酰胺(INT028-3)，其是新药物的中间物，通过使用Ellman手性助剂，可具有光学纯度极高的光学异构体。

[技术方案]