[发明专利]ER+

说明书

本公开提供了用有效量的拉索昔芬、其药学上可接受的盐或其前体药物治疗妇女的雌激素受体阳性(ER⁺)癌症的方法。本公开还包括对导致内分泌抗性的雌激素受体1(ESR1)基因突变的检测和对内分泌抗性ER⁺癌症的治疗。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年5月5日提交的美国临时申请号 62/502,299和于2017年2月10日提交的62/457,759；和于2016年 10月11日提交的62/406,859的权益，其全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请包括已经通过EFS-Web提交的序列表，并且其全部内容通过引用并入本文。于2017年10月9日创建的所述ASCII拷贝被命名为33498PCT_CRF_序列表.txt，并且大小为2,119字节。

背景技术

雌激素受体阳性(ER⁺)乳腺癌是一类表达雌激素受体α(ERα) 的乳腺癌。大约70％的乳腺癌是ER⁺并且因此以内分泌疗法进行治疗。内分泌疗法通过降低雌激素的水平或阻断雌激素的信号传导，已经为患有ER⁺乳腺癌的妇女带来效果的显著改善。然而，其有效性受到固有的和获得性内分泌抗性的限制。

近来的研究已经显示功能性雌激素受体1(ESR1)基因突变作为在ER⁺乳腺癌发展过程中内分泌抗性的潜在驱动的时间(temporal) 选择的证据。参见Jeselsohn等,Clinical Cancer Research 20(7): 1757-1767(2014)。ESR1(编码ERα的基因)的突变改变ERα蛋白的构象，增加其与共激活子(co-activators)的相互作用，在不存在激素的情况下促进受体的活性形式，并协助肿瘤细胞避开激素治疗。参见Thomas and Gustafsson,Trends in Endocrinology and Metabolism 26(9):467-476(2015)。

因此，仍然存在开发有效治疗具有ESR1基因突变的肿瘤并因此可以用于治疗已发展出内分泌抗性或处于发展内分泌抗性的风险的乳腺癌患者的新的治疗策略的需要。

发明内容

我们工程化了ERα表达构建体以表达在ERα蛋白的配体结合结构域(LBD)中的四种ESR1突变(Y537S、Y537N、Y537C和D538G) 并将这些表达构建体导入培养的细胞内。这些突变是在已经接受内分泌治疗的ER⁺转移性乳腺癌患者中发现的。参见Jeselsohn等, NatureReviews Clinical Oncology 12(10):573-583(2015)；Jeselsohn 等,Clinical CancerResearch 20(7):1757-1767(2014)；Robinson等, Nature Genetics 45(12):1446-1451(2013)；Thomas and Gustafsson, Trends in Endocrinology and Metabolism 26(9):467-476(2015)和Toy 等,Nature Genetics 45(12):1439-1445(2013)。

使用雌激素受体响应性报告子的构建体，我们在卵巢细胞系和乳腺癌细胞系中确认所有突变体相比于野生型ERα都具有组成型活性。随后我们用拉索昔芬(lasofoxifene)(选择性ER调节剂(SERM)) 处理细胞，并且发现拉索昔芬在临床可达到的浓度下以剂量-响应的方式有效地抑制ERαLBD突变体的转录活性。

在第二系列的实验中，我们确认，拉索昔芬在临床可达到的浓度下能够降低以Y537S或D538G ESR1突变受体稳定转染的乳腺癌细胞系MCF7的存活。