[发明专利]苏沃雷生的药物配制品

说明书

本发明涉及包含作为活性化合物的苏沃雷生、或其盐、或其代谢物或其衍生物和药物赋形剂的药物配制品、其制备方法以及含有它们的药物组合物。本发明的这些药物配制品具有瞬时再分散性，具有增加的表观溶解度和渗透性，食物对其立即吸收没有可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。本发明还涉及制造根据本发明的药物配制品和含有它们的药物组合物的方法、它们的用途以及使用这些药物配制品及其药物组合物的治疗方法。

技术领域

本发明涉及具有受控的粒度、增加的表观溶解度和增加的溶出速率的稳定药物配制品，该药物配制品包含作为活性化合物的苏沃雷生(Suvorexant)或其盐、或其代谢物或其衍生物，且可用于治疗特征在于入睡和/或睡眠维持存在困难的失眠症。更具体而言，本发明的药物配制品具有瞬时再分散性，具有增加的表观溶解度和渗透性，食物对其立即吸收没有可观察到的影响，并且在整个晚上和第二天早晨具有能够更好地预测的血浆浓度。本发明还涉及制造根据本发明的药物配制品和含有它们的药物组合物的方法、它们的用途以及使用这些药物配制品及其药物组合物的治疗方法。

背景技术

苏沃雷生在化学上被描述为：[(7R)-4-(5-氯-2-苯并噁唑基)六氢-7-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮。其经验式为C₂₃H₃ClN₆O₂，且分子量为450.92。其结构式为：

苏沃雷生是不溶于水的白色至灰白色粉末。

BELSOMRA片剂含有食欲素(orexin)受体OX1R和OX2R的高选择性拮抗剂苏沃雷生。

每片包薄膜衣片剂含有5mg、10mg、15mg或20mg苏沃雷生和以下非活性成分：聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

此外，薄膜衣含有以下非活性成分：乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、二氧化钛和三醋酸甘油酯。用于5mg片剂的薄膜衣还含有氧化铁黄和氧化铁黑，并且用于10mg片剂的薄膜衣还含有氧化铁黄和FD&C蓝色1号/亮蓝FCF铝色淀(Brilliant Blue FCF AluminumLake)。

苏沃雷生在失眠症中发挥其治疗作用的机理被假定是通过对食欲素受体的拮抗作用。食欲素神经肽信号传导系统是觉醒的中央启动子。阻断促醒神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R的结合被认为会抑制醒来。食欲素受体的拮抗作用也可能产生潜在的副作用，诸如嗜睡症/猝倒症的症状。动物食欲素系统中的遗传突变导致遗传性嗜睡症；据报道，患有嗜睡症的人存在食欲素神经元的丧失。

由于苏沃雷生在较高剂量下的吸收减少，因此苏沃雷生暴露量在10mg-80mg的范围内以小于严格剂量比例的方式增加。在健康受试者和失眠症患者中，苏沃雷生的药代动力学是相似的。

在禁食条件下，苏沃雷生达到峰值浓度的中位t_max为2小时(范围为30分钟至6小时)。10mg的平均绝对生物利用率为82％。

苏沃雷生与高脂餐一起摄取并未导致AUC或C_max的有意义变化，但t_max延迟约1.5小时。苏沃雷生可以与或不与食物一起服用；然而，为了更快入睡，苏沃雷生不应与餐食一起给予或不应在餐后立即给予。

苏沃雷生的平均分布容积为约49升。苏沃雷生与人血浆蛋白广泛结合(>99％)，并且不优先分布到红细胞中。苏沃雷生既与人血清白蛋白也与α1-酸性糖蛋白结合。

苏沃雷生主要通过代谢来消除，该代谢主要通过CYP3A进行，少量借助于CYP2C19。主要循环实体是苏沃雷生和羟基-苏沃雷生代谢物。预计该代谢物不具有药理学活性。